ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Применение антагонистов кальция и риск развития рака груди у женщин 55—74 лет?

Обзор подготовил , Гиляревский С.Р.
14 Августа 2013

Старая гипотеза и новые данные.

АГартериальная гипертония
АКантагонисты кальция
АПФангиотензинпревращающий фермент
БРАблокаторы рецепторов ангиотензина II
ИДРинвазивный дольковый рак
ИПКинвазивная протоковая карцинома
МВДВмедленное высвобождение действующего вещества

Предпосылки к проведению исследования

Недавно были опубликованы результаты популяционного исследования случай—контроль, в ходе которого проверяли давно забытую гипотезу о связи между приемом антагонистов кальция (АК) и увеличением риска развития рака [1].

В целом антигипертензивные препараты первого ряда относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным средствам в США. Только в 2010 г. число выписанных рецептов на такие препараты, как -блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, АК и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) достигало 191,5; 168,7; 131,0; 97,9 и 83,7 млн, что в целом составляло 678,2 выписанных рецептов. Несмотря на широкое использование антигипертензивных препаратов, имеется лишь относительно небольшое число исследований, которые были посвящены оценке связи между применением препаратов, относящихся к разным классам антигипертензивных средств, и риском развития рака груди. Результаты ранее выполненных 12 исследований, в ходе которых оценивалась такая связь с использованием препаратов, относящихся хотя бы к одному классу, были противоречивыми: данные, полученные в 4 исследованиях, указывали на наличие связи между приемом АК или диуретиками и риском развития рака груди [2—5], но в 8 других исследованиях такую связь установить не удалось [6—13]. Следует, однако, отметить, что в таких исследованиях, где не удалось выявить связь между применением АК и риском развития рака груди, редко оценивали эффекты препаратов, относящихся более чем к одному классу антигипертензивных средств, а также не учитывали длительность их приема. Получение обобщенных данных, полученных в ходе выполнения исследований представляет собой трудную задачу из-за различий по характеристикам больных и применяемым протоколам (в некоторых из них анализировали данные о больных, госпитализированных по поводу определенных заболеваний, а некоторые исследования представляли собой популяционные исследования случай—контроль или когортные исследования). Кроме того, в эти 12 исследований было включено слишком мало случаев развития рака, причем в 5 из них анализировали менее 100 таких случав [2, 7, 10, 11, 13], а в 3 других менее 400 случаев [3, 6, 9]. Более того, включение больных в 3 наиболее крупных исследованиях выполнялось в 90-е годы ХХ века, поэтому в ходе выполнения анализа невозможно было оценить эффекты применения более современных форм антигипертензивных препаратов и более длительного периода их приема.

Цель исследования

Оценить связь между применением антигипертензивных препаратов, относящихся к основным классам антигипертензивных средств, и риском развития таких двух наиболее распространенных гистологических типов рака груди, как инвазивная протоковая карцинома (ИПК) и инвазивный дольковый рак (ИДР), в современной популяции женщин, находящихся в постменопаузе, которые принимали антигипертензивные препарата в течение более продолжительного периода, чем в ходе ранее выполненных клинических исследований.

Структура исследования

Популяционное исследование случай—контроль.

Материал и методы исследования

В исследование включали данные о женщинах 55—74 лет, проживающих в трех самых крупных городских округах Сиэтла, у которых в период с января 2000 по декабрь 2008 г. была диагностирована первичная инвазивная форма рака груди.

Такие женщины составляли в целом группу случая. В ходе выполнения исследования были сформированы также две подгруппы случая, в одну из которых включали женщин с ИПК, а в другую с ИДР. Учитывая более высокую частоту ИПК, из всех данных о женщинах с ИДР в анализ включали только 25% женщин. В каждой возрастной подгруппе, сформированной по 5-летним возрастным интервалам, больных с ИПК подбирали больным с ИДР с учетом распространенности ИДР. При необходимости для подтверждения возможности включения в исследование, а также для определения гистологического типа рака отчеты о гистологических исследованиях подтверждались централизованно. Из 2495 отобранных женщин 1984 женщины были опрошены, включая 1068 и 916 больных с ИДР и ИПК соответственно. От участия в исследовании отказались 17% женщин, а 3% больных умерли до интервьюирования. В процессе формирования контрольной группы с целью обеспечения случайного порядка телефонных звонков женщинам из общей популяции трех округов применяли метод Митовски—Ваксберга.

В связи с отсутствием стационарного телефона 36 женщин не могли быть включены в группу контроля, но такие женщины составляли лишь 1,2% от общего числа возможных участниц, которые могли быть включены в эту группу. Женщины группы контроля были подобраны по возрасту участницам группы случая в каждой возрастной подгруппе, сформированной по 5-летним возрастным интервалам, с использованием одношагового отбора с целью достижения соотношения 1:1:1 между участницами контрольной группы и больными с ИДР и ИПК. Из 1313 женщин, которых можно было включить в контрольную группу, 902 (69%) женщин были опрошены, а 411 (31%) отказались от участия в исследовании.

Интервьюирование выполняли с использованием структурированной анкеты, в которой отмечались подробные данные о наличии артериальной гипертонии (АГ), заболевания сердца, а также о применении ингибиторов АПФ, БРА, -блокаторов, АК, диуретиков или о сочетанном приеме антигипертензивных препаратов, независимо от показаний. Кроме того, в анкете отмечалась дата начала и окончания приема препаратов, их название, применяемые дозы, пути введения, режим использования (число дней в течение месяца, когда больной применял препарат), а также показания к применению.

Использовали две тактики, помогающие женщинам вспомнить подробности применяемой терапии. Во-первых, поскольку антигипертензивные препараты обычно принимаются в течение длительного периода, участниц просили показать все флаконы выписанных препаратов, которые они принимают в настоящее время. Во-вторых, для того, чтобы напомнить женщинам о препаратах, которые они принимали ранее, им показывали фотографии таблеток наиболее часто применяющихся антигипертензивных препаратов (организованных по категориям), а также демонстрировали им карточки с названиями оригинальных препаратов и их непатентованных аналогов. Ранее сообщалось, что использование такого подхода обеспечивает сильную связь между сообщениями женщин о принимаемых препаратах и записях об их выписке [14]. Кроме того, всех участниц дополнительно спрашивали о наличии у них известных факторов риска развития рака груди, включая соответствующие данные о гинекологическом анамнезе, перенесенных заболеваниях, обследованиях с целью выявления рака груди и семейном анамнезе, а также получали информацию о размерах тела, образе жизни и демографических характеристиках, включая указание на на расу, которую определяли на основании сообщений участников исследования).

Для каждой участницы вопросы ограничивались только периодом, который предшествовал определенной дате. В группе случая такой датой была дата установления диагноза рака. В группе контроля определенную дату выбирали таким образом, чтобы в целом распределение дат в группе контроля соответствовало таковому в группе случая. В группе случая и группе контроля средняя продолжительность периода между указанной датой и интервьюированием достигала 18 и 20 мес соответственно, а медиана такой продолжительности — 16 и 19 мес соответственно.

В качестве контроля использовали участниц, которые никогда не принимали антигипертензивные препараты. В ходе выполнения основного анализа применяющими антигипертензивные препараты в настоящее время считались участницы, которые когда-либо принимали такие препараты в течение 6 мес или более и продолжали их использование в течение 6 мес, предшествующих дате установления диагноза рака. К ранее применявшим антигипертензивные препараты относили женщин, которые когда-либо принимали такие препараты в течение 6 мес или более и последний раз их использовали более чем за 6 мес до даты установления диагноза рака. Непродолжительное применение антигипертензивных препаратов определяли как применение их менее чем в течение 6 мес независимо от времени их применения по отношению к дате установления диагноза рака. Кроме того, для оценки возможной систематической ошибки, связанной с показаниями к назначению антигипертензивных препаратов, выполняли анализ, ограниченный только данными об участницах, которые принимали антигипертензивные препараты в настоящее время. В ходе выполнения такого анализа данные о женщинах, которые в настоящее время принимали препарат, относящийся к определенному классу, сравнивали с данными об участницах, которые не использовали такой препарат, но в настоящее время принимали антигипертензивные препараты, относящиеся к другим классам. Дополнительно оценивали риски, связанные с применением различных типов АК, в ходе которого выполняли раздельный анализ данных о женщинах, применявших коротко и длительно действующие АК, а также дигидропиридиновые и недигидропиридиновые АК. К коротко действующим АК относили верапамил, дилтиазем, нифедипин и никардипин; к длительно действующим АК относили верапамил с медленным высвобождением действующего вещества (МВДВ), дилтиазем с отсроченным высвобождением действующего вещества, амлодипин, фелодипин, нифедипин МВДВ, и исрадипин. К дигидропиридиновым АК относили амлодипин, фелодипин, нифедипин МВДВ, исрадипин, нифедипин, никардипин, а к недигидропиридиновым — верапамил, дилтиазем, верапамил МВДВ и дилтиазем с отсроченным высвобождением действующего вещества.

Для сравнения данных о больных с ИПК и ИДР с группой контроля с помощью политомического регрессионного анализа рассчитывали ОШ и 95% ДИ. Значение p рассчитывали для тенденции для каждой из категорий продолжительности применения терапии (менее 5 лет, 5—9,9 года и 10 лет и более). Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Stata/SE версия 11.2 StataCorp LP). Во всех моделях учитывали возраст (одна из трех категорий возраста), год установления диагноза рака (непрерывные данные) и территориальный округ, так что участниц группы контроля подбирали больным группы случая по этим характеристикам.

Результаты

В группах контроля и подгруппах больных с ИПК и ИДР было одинаковое распределение участниц по возрасту и ежегодному доходу семьи, а также по таким характеристикам, как наличие в анамнезе АГ, заболевания сердца и гиперхолестеринемии. По сравнению с группой контроля и подгруппой ИПК, у больных подгруппы ИДР была менее высокая вероятность принадлежности к негроидной расе, более высокая вероятность высшего образования, а также меньшая вероятность ожирения (т.е. индекс массы тела более 30 кг/м2). Как в подгруппе ИПК, так и подгруппе ИДР у больных была несколько большая вероятность иметь прямых родственников, у которых в анамнезе был рак груди, а также несколько более высокая вероятность употребления алкоголя и курения в настоящее время. Доля женщин, принимающих в настоящее время сочетанную заместительную терапию эстрогеном и прогестином в период менопаузы была наибольшей в подгруппе ИДР, средней в подгруппе ИПК и наименьшей в группе контроля.

В целом не было отмечено связи между использованием антигипертензивных препаратов в целом, в настоящее время, а также кратковременным их приемом, с одной стороны, и риском развития как ИПК, так и ИДР, с другой. Результаты анализа влияния длительного приема антигипертензивных препаратов у принимавших их в настоящее время свидетельствовали об увеличении риска развития рака груди только при использовании АК в течение 10 лет или более; причем такое увеличение риска было отмечено как для ИПК (ОШ=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,9; p=0,04 для тенденции), так и для ИДР (ОШ=2,6 при 95% ДИ от 1,3 до 5,3; p=0,01 для тенденции). Были получены некоторые данные о том, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ в течение 10 лет или более сопровождалось снижением риска развития как ИПК (ОШ=0,7 при 95% ДИ от 0,5 до 1,2) и ИДР (ОШ=0,6 при 95% ДИ 0,4 до 1,0), хотя границы ДИ для ИПК свидетельствовали, что полученные результаты могли быть случайными. Не было отмечено статистически значимой связи для оцениваемых лекарственных средств, относящихся к другим классам. В ходе выполнения анализа данных о применении диуретиков отдельно оценивали риски, связанные с приемом тиазидных и нетиазидных диуретиков, но в обоих случаях не было установлено связи с риском развития рака груди. Сходные результаты были получены и при выполнении анализа, ограниченного данными об участниках, которые принимают антигипертензивные препараты в настоящее время.

При оценке рисков, связанных с применением АК, относящихся к определенным типам, были получены некоторые свидетельства того, что риск развития рака груди может быть выше у больных, принимающих в настоящее время коротко действующие препараты. У больных, принимающих коротко действующие АК в настоящее время риск развития ИПК увеличивался в 3,7 раза (при 95% ДИ от 1,2 до 11,8), а риск развития ИДР возрастал примерно так же — в 3,6 раза (при 95% ДИ от 1,2 до 11,4). Однако, учитывая нечастое использование коротко действующих АК, оценить влияние длительности их приема было невозможно. В целом использование длительно действующих АК не было связано с увеличением риска развития как ИПК, так и ИДР, но и в данном случае применение длительно действующих АК в настоящее время, которые больные принимали в течение 10 предшествующих лет или более, сопровождалось увеличением риска развития рака груди (для ИПК ОШ=2,7 при 95% ДИ от 1,2 до 5,7, а для ИДР ОШ=2,5 при 95% ДИ от 1,2 до 5,5). Использование недигидропиридиновых АК в настоящее время, которое продолжалось в течение любого периода, сопровождалось увеличением на 60% риска развития как ИПК, так и ИДР (хотя границы ДИ для риска, рассчитанного для ИДР, позволяют предположить, что полученные результаты могли быть случайными). Однако только использование дигидропиридиновых АК в настоящее время, которое продолжалось в течение предшествующих 10 лет или более, сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития как ИПК, так и ИДР (для ИПК ОШ=3,0 при 95% ДИ от 1,0 до 8,9, а для ИДР ОШ=3,4 при 95% от 1,1 до 9,9).

Выводы

Несмотря на то, что результаты некоторых исследований позволяли предположить наличие прямой связи между применением АК и увеличением риска развития рака груди, в ходе выполнения исследования случай—контроль впервые было установлено, что длительный прием АК в особенности связан с увеличением риска развития рака груди. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения полученных результатов, а также для уточнения возможных биологических механизмов, которыми можно объяснить установленную связь.

Комментарий

Результаты крупного популяционного исследования случай—контроль позволяют предположить, что длительный прием АК сопровождается увеличением более чем в 2 раза риска развития рака груди у женщин, находящихся в постменопаузе.

Следует напомнить, что вопрос о возможной связи между приемом АК и увеличением риска развития рака поднимается не впервые: в 1996 г. M. Pahor и соавт. [11] опубликовали результаты проспективного когортного исследования, которые свидетельствовали об увеличении риска развития любого рака на 72% в когорте пожилых людей, принимавших АК, включая статистически незначимое увеличение на 65% риска развития рака груди. Затем, в 1977 г. было опубликовано сообщение о статистически значимом увеличении риска развития рака груди в 2,6 раза в другой когорте пожилых лиц, которые когда-либо принимали АК [2]. Следует отметить, что оба исследования включали небольшое число больных. Результаты выполненного позднее более крупного исследования случай—контроль и когортного исследования не подтвердили гипотезу о связи между приемом АК и риском развития любого рака [15] или рака груди [16]. Более того, в ходе выполнения 3 РКИ АК в течение 5 лет наблюдения не было отмечено увеличения риска развития рака при использовании АК [17—19].

Таким образом, интерес к гипотезе о том, что прием АК связан с риском развития рака снизился. Результаты данного исследования вновь стали основанием для того, чтобы вспомнить о ранее высказанной гипотезе о возможной связи между приемом АК и риском развития рака, в данном случае о связи между длительным приемом АК (в течение 10 лет или более) и риском развития рака груди. Наибольшая продолжительность наблюдения за больными ходе в ранее выполненных исследований по оценке связи между приемом АК и риском развития рака груди достигала 5 лет [16]. Ни в одном из этих исследований не было отмечено увеличения риска развития рака такой локализации при использовании АК.

В данное исследование было включено много больных, у которых продолжительность предшествующего применения АК достигала 10 лет или более: в группе контроля, группе ИПК и группе ИДР такое число достигало 12, 27 и 31. Статистические значимые различия по сравнению с группой контроля были получены для ИПК (ОР=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,9) и ИДР (ОР=2,6 при 95% ДИ от 1,3 до 5,3). Несмотря на отчетливую тенденцию к увеличению риска развития рака груди, ОР для продолжительности приема АК в течение 5—9,9 года существенно не увеличивался (для ИПК ОР=1,2 при 95% ДИ от 0,7 до 2,2; для ИДР ОР=1,3 при 95% ДИ от 0,8 до 2,4). ОР для ранее применявших АК (т.е. для больных, которые последний раз принимали АК более чем за 6 мес до установления диагноза рака) было близко к 1,0; однако в этой подгруппе было слишком мало участниц для оценки влияния длительности терапии. Сходные результаты были получены для дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК, для АК длительного и короткого действия (несмотря на то, что число больных, принимавших коротко действующие препараты было слишком небольшим для анализа влияния продолжительности их приема).

При обсуждении полученных результатов исследования в редакционной статье P.F. Coogan [20] задает вопрос о том, следует ли прекращать прием АК, если женщина принимала их в течение 9,9 года? И сам же дает отрицательный ответ, объясняя его тем что в ходе выполнения обсервационного исследования никогда не может быть дать ответ о причинно-следственной связи между установленными фактами, и результаты такого исследования не могут быть основанием для изменения клинической практики. С другой стороны, на вопрос, следует ли вообще не учитывать результаты этого исследования, поскольку они могли быть обусловлены вмешивающимися факторами, которые могут оказывать влияние на результаты обсервационного исследования, Coogan P.F. [20] также дает отрицательный ответ. Такой ответ он аргументирует тем, что полученные в ходе выполнения исследования данные свидетельствуют о правомочности гипотезы о связи между длительным применением АК и увеличением риска развития рака груди. Полученные данные представляются вполне убедительными, поскольку они были получены в исследовании высокого качества: исследование основывалось на изучении большой популяции; оно было достаточно крупным (в группу случая и группу контроля было включено 1900 и 856 участниц соответственно); информация о случаях была получена в базе данных системы наблюдения за эпидемиологическими показателями и неблагоприятными исходами Сиэтла; была большая доля больных (80%), согласившихся на предложение участвовать в исследовании; в ходе его выполнения применялась наиболее эффективная тактика для оценки применяемой терапии. Несмотря на то, что метод отбора участниц в группу контроля (метод случайного выбора номеров телефонов) и доля женщин, согласившихся участвовать в исследовании (69%) может быть поводом для критики (кстати обычной при обсуждении исследований случай—контроль), сформированные группы случая и контроля в целом были сходными по демографическим и клиническим характеристикам, что может служить подтверждением обоснованности выбора группы контроля.

К положительным характеристикам исследования следует отнести тщательные попытки найти альтернативные объяснения полученным результатам в ходе выполнения анализа. Известно, что важным источником систематических ошибок в обсервационных исследованиях по оценке связи между применением лекарственных средств и риском развития рака становятся вмешивающиеся факторы, связанные с наличием определенных показаний к их назначению. В данном исследовании действие таких факторов означало бы, что отмечаемое увеличение риска развития рака груди было обусловлено не действием АК, но определенными показаниями к применению АК (обычно, но не во всех случаях, таким показанием становится АГ). В связи с этим, для того, чтобы исключить влияние такой систематической ошибки на результаты исследования, его авторы были вынуждены выполнить дополнительный анализ в подгруппе женщин, которые указали на наличие у них АГ. В ходе выполнения такого анализа исключалась систематическая ошибка, связанная с наличием показаний к назначению антигипертензивной терапии, но результаты его все равно свидетельствовали об увеличении риска развития рака груди при длительном приеме АК.

Следует также отметить, что в исследованиях случай—контроль, в ходе выполнения которых информация о применении лекарственной терапии основывалась на сообщениях больных, как было в данном исследовании, возможна систематическая ошибка, связанная с неточностью воспоминаний больных, следовательно, точность информации о применяемой терапии могла различаться в группе случая и группе контроля. Если бы такая систематическая ошибка была существенной в данном исследовании, что можно было бы предполагать увеличение риска развития рака груди и при использовании антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам. Однако результаты исследования свидетельствуют об отсутствии увеличения риска развития рака при любой продолжительности использования диуретиков, -блокаторов, БРА, а также о статистически значимом снижении такого риска при длительном приема ингибиторов АПФ. Кроме того, специфичность эффекта АК также может быть основанием для предположении об отсутствии в группе контроля неустановленной систематической ошибки, связанной с отбором, так как эффект такой ошибки должен был бы проявляться примерно одинаково для антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам, а не только для АК. Можно также предполагать, что на результаты исследования повлияли систематические ошибки, которые были связаны с действием в ходе выполнения исследования неустановленных вмешивающихся факторов, которые присущи всем нерандомизированным исследованиям. Следует однако отметить, что в отсутствие более определенных данных о действии таких неустановленных вмешивающихся факторов, гипотеза о связи между применением АК и риском развития рака груди заслуживает внимания.

Таким образом, в ходе выполнения крупного исследования случай—контроль были получены достаточно обоснованные данные, которые позволяют предположить, что длительным прием АК приводит к увеличению риска развития рака груди.

Если такая гипотеза верна, то ее подтверждение может оказать существенное влияние на клиническую практику и здравоохранение в целом. В 2009 г. АК занимали 9-е место по частоте назначения среди всех классов лекарственных препаратов в США, число выписанных в течение этого года рецептов на АК превышало 9 млн, а рак груди остается наиболее частой формой рака у женщин. Если данные о том, что прием АК в 2—3 раза увеличивает риск развития рака груди, применение АК будут относить к одному из основных модифицируемых факторов риска развития рака такой локализации. Таким образом, очевидна необходимость подтверждения полученных данных. Данные о больных, которые длительно принимают АК будут накапливаться в исследовательской базе данных общей практики (General Practice Research Database), а также других базах данных, анализ которых позволит оценить связь между характеристиками популяции, случаями развития рака и назначением определенных лекарственных средств, а также в ходе выполнения продолжающихся когортных исследований, в которых учитывается соответствующая информация. Такая тактика, вероятно, обусловит получение информации о большем числе женщин, что позволит точнее оценить эффект, связанный с приемом АК. Следует также отметить, что в ходе выполнения РКИ невозможно выявить развитие редких побочных эффектов, которые связаны с длительным применением лекарственных средств в общей популяции, но оценить частоту развития таких побочных эффектов можно только в ходе выполнения обсервационных исследований. Очевидно, что одной из задач постмаркетинговых обсервационных исследований должна стать проверка связи между длительным приемом АК и риском развития рака груди.

Литература

  1. Li C.I., Daling J.R., Tang M.C., et al. Use of Antihypertensive Medications and Breast Cancer Risk Among Women Aged 55 to 74 Years. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2013.9071 Published online August 5, 2013.
  2. Fitzpatrick A.L., Daling J.R., Furberg C.D., et al. Use of calcium channel blockers and breast carcinoma risk in postmenopausal women. Cancer 1997;80:1438—1447.
  3. Largent J.A., McEligot A.J., Ziogas A., et al. Hypertension, diuretics and breast cancer risk. J Hum Hypertens 2006;20:727—732.
  4. Largent J.A., Bernstein L., Horn-Ross P.L., et al. Hypertension, antihypertensive medication use, and breast cancer risk in the California Teachers Study cohort. Cancer Causes Control 2010;21:1615—1624.
  5. Li C.I., Malone K.E., Weiss N.S., et al. Relation between use of antihypertensive medications and risk of breast carcinoma among women ages 65-79 years. Cancer 2003;98;1504—1513.
  6. Fryzek J.R. Poulsen A.H., Lipworth L., et al. A cohort study of antihypertensive medication use and breast cancer among Danish women. Breast Cancer Res Treat 2006;97:231—236.
  7. Jick H., Jick S., Derby L.E., et al. Calcium-channel blockers and risk of cancer. Lancet 1997;349:525—528.
  8. Meier C.R., Derby L.E., Jick S.S., Jick H. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, and breast cancer. Arch Intern Med 2000;160:349—353.
  9. Michels K.B., Rosner B.A., Walker A.M., et al. Calcium channel blockers, cancer incidence, and cancer mortality in a cohort of U.S. women: the nurses' health study. Cancer 1998;83:2003—2007.
  10. Olsen J.H., Sorensen H.T., Friis S., et al. Cancer risk in users of calcium channel blockers. Hypertension 1997;29:1091—1094.
  11. Pahor M., Guralnik J.M., Ferrucci L., et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet 1996:348:493—497.
  12. Rosenberg L., Rao R.S., Palmer J.R., et al. Calcium-channel blockers and the risk of cancer. JAMA 1998;279:1000—1004.
  13. Sorensen H.T., Olsen J.H., Mellemkjaer L., et al. Cancer risk and mortality in users of calcium channel blockers: a cohort study. Cancer 2000;89:165—170.
  14. Boudreau D.M., Daling J.R., Malone K.E., et al. A validation study of patient interview data and pharmacy records for antihypertensive, statin, and antidepressant medication use among older women. Am J Epidemiol 2004;159:308—317.
  15. Singh A., Bangalore S. Which, if any, antihypertensive agents cause cancer? Curr Opin Cardiol 2012;27(4):374—380.
  16. Coogan P.F. Non-hormonal medications and chronic diseases. In: Li CI, ed. Breast Cancer Epidemiology. New York, NY: Springer; 2010:243—260.
  17. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981—2997.
  18. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A., et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366—372.
  19. Lindholm L.H., Anderson H., Ekbom T., et al. Relation between drug treatment and cancer in hypertensives in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2: a 5-year, prospective, randomised, controlled trial. Lancet 2001;358:539—544.
  20. Coogan P.F. Calcium-Channel Blockers and Breast Cancer: A Hypothesis Revived. JAMA Intern Med 2013 Aug 5. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.9069. [Epub ahead of print]