ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Применение антидепрессантов и риск послеродовых кровотечений

Обзор подготовила Елиашевич С.О.
09 Октября 2013

Цель

Определить, каким образом применение ингибиторов обратного захвата серотонина незадолго до родов связано с развитием послеродовых кровотечений.

Дизайн работы

Когортное исследование с использованием национальных данных 2000-2007гг. центра государственной медицинской помощи США (Medicaid Analytic eXtract).

Популяция

В исследование были включены 106 000 беременных женщин возрастом 12-55 лет с подтвержденным диагнозом нарушений настроения и тревожными расстройствами. Все пациентки были распределены в 4 группы в соответствии с временем применения препаратов относительно даты родов: текущий период (в день родов), недавний период (от 1 до 30 дней до родов), давний период (от1 до 5 мес до родов) и группа контроля в отсутствие приема антидепрессантов.

Клинические исходы

В качестве критерия оценки использовался риск послеродовых кровотечений в зависимости от времени применения лекарственных средств относительно даты родов, в зависимости от класса и типа используемых антидепрессантов. Производилась стандартизация относительного риска и 95% доверительного интервала по показателям возраста женщины на момент родов, наличия факторов риска послеродовых кровотечений, тяжести нарушений настроения и тревожных расстройств, других показаний для приема антидепрессантов, пременения других лекарственных средств.

Стандартный мультивариантный анализ (high dimensional propensity score) был использован для эмпирического определения и стандартизации дополнительных факторов риска.

Результаты

В группу текущего приема ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) в виде монотерапии вошли 12 710 (12%) женщин, и в группу текущего приема других антидепрессантов в виде монотерапии – 1495 (1,4%) женщин. Риск послеродовых кровотечений составил 2,8% среди женщин с диагностированными расстройствами настроения и тревожными расстройствами, но не принимавших антидепрессантов, 4,0% - в группе текущего приема ИОЗС, 3,8% - в группе текущего приема других антидепрессантов, 3,2% - в группе недавнего применения ИОЗС, 3,1% - в группе недавнего приема других антидепрессантов, 2,5% - в группе давнего приема ИОЗС и 3,4% - в группе давнего приема других антидепрессантов. По сравнению с группой контроля, женщины, принимавшие ИОЗС в день родов имели повышение риска послеродовых кровотечений в 1,47раза (95% ДИ 1.33 до 1.62) и женщины с недавним приемом ИОЗС имели повышение риска послеродовых кровотечений в 1,39 раза (1.07 до 1.81). При мультивариантном анализе были получены сходные результаты. Стандартизованный избыточный риск у женщин из группы текущего применения ИОЗС составил 1,26% (0.90% до 1.62%); число пациентов, которых необходимо лечить в течение определенного периода для нанесения вреда (number needed to harm) – 80.

Стандартизованный избыточный риск у женщин из группы текущего применения других антидепрессантов составил 1.03% (0.07% до 1.99%); число пациентов, которых необходимо лечить в течение определенного периода для нанесения вреда – 97. Относительный риск при недавнем применении ИОЗС составил 1.19 (1.03 до 1.38) и при давнем приеме – 0.93 (0.82 до 1.06); для других антидепрессантов эти данные составили 1.17 (0.80 до 1.70) и 1.26 (1.00 до 1.59), соответственно. Текущее применение ИОЗС в виде монотерапии было ассоциировано с развитием послеродовых кровотечений (1.42, 1.27 до 1.57), также как текущее применение ингибиторов обратного захвата норадреналина (1.90, 1.37 до 2.63) и монотерапии трициклическим антидепрессантами (1.77, 0.90 до 3.47). Применение всех типов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, доступных для анализа, венлафаксина, ингибиторов обратного захвата норадреналина было статистически значимо ассоциировано с развитием послеродовых кровотечений.

Выводы

Применение незадолго до родов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других антидепрессантов, включая ингибиторы обратного захвата норадреналина и трициклические антидепрессанты, ассоциировано с повышением риска развития послеродовых кровотечений в 1,4 – 1,9 раз.

Поскольку не исключается возможное воздействие других факторов, авторы предполагают, что терапия антидепрессантами в течение позднего периода беременности, вероятно, ассоциирована с риском развития послеродовых кровотечений.

Комментарии

Послеродовые кровотечения являются серьезным осложенением родов и лидирующей причиной материнской смертности. Это осложнение встречается в 2,1 – 8% случаев всех родов, и распространенность его растет в течение последних 10 лет. С другой стороны, антидепрессанты очень часто применяются во время беременности для лечения антенатальной депрессии [1].

Как известно, применение антидепрессантов – ингибиторов обратного захвата серотонина – ассоциировано с повышенным риском кровотечений. На протяжении последних десяти лет большинство исследований в данной области сосредоточено на проблеме кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Однако при терапии антидепрессантами также описаны интенсивные кровотечения во время хирургического вмешательства и повышенный риск меноррагии и послеродовых кровотечений. Ранее считалось, что патофизиологический механизм, лежащий в основе этого – ингибиция обратного захвата серотонина на уровне тромбоцитов. Серотонин играет важную роль в качестве триггера вазоконстрикции и аггрегации тромбоцитов, однако самостоятельного синтеза этой молекулы в тромбоцитах не происходит. Поэтому ингибиторы обратного захвата серотонина могут увеличивать время кровотечения. Некоторые, но не все исследования, свидетельствуют о значительном повышении риска желудочно-кишечных кровотечений при совместном использовании антидепрессантов и НПВП. Также показано, что ингибиторы обратного захвата серотонина напрямую влияют на повышение секреции желудочного сока, приводя к увеличению риска развития язв[2]. Таким образом, работы по изучению взаимосвязи между применением антидепрессантов и риском гастроинтестинальных кровотечений осложняются по крайней мере двумя факторами: наличием повреждения и длительностью кровотечения. В связи с этим, необходимы исследования других органов и систем (отличных от гастроинтестинальных) с целью определения потенциального риска кровотечений и объяснения патогенетических механизмов, лежащих в основе этого.

Недавно Palmsten с коллегами выполнили исследование по изучению риска послеродовых кровотечений у женщин, принимавших антидепрессанты во время беременности. В исследование были включены 106000 женщин с подтвержденными нарушениями настроения и тревожными расстройствами[3]. Результаты работы свидетельствовалио том, что в группе применения антидепрессантов риск послеродовых кровотечений составил 4,0%, в то время как в группе женщин, не принимавших ингибиторы обратного захвата серотонина, - 2,8%. Таким образом, в группе вмешательства наблюдалось статистически значимое повышение риска в 1,47 раз. Удивительно, что повышение риска послеродовых кровотечений было также продемонстрировано при применении антидепрессантов с другим механизмом действия, что вносит некии противоречия в тромбоцитарно-серотониновую теорию. Повышение риска было значимым для всех типов антидепрессантов независимо от их афинности к транспортеру серотонина. Предыдущие исследования по этому вопросу, выполенные в Канаде и Швеции были неубедительными и имели некоторые методологические ограничения[4,5].

Исследование, предпринятое Palmsten с коллегами, было хорошо спланировано, особенно в том, что когорта женщин, включенная в анализ, была с диагностированными нарушения настроения и тревожными расстройствами, т.к. в других работах диагноз был неясен, а это делает очень затруднительным оценку риска, ассоциированного с применением препаратов или с другим заболеванием, другими факторами риска. Более того, последнее исследование было крупным, с более точным способом определения влияния антидепрессантов, с поправкой на многие смешивающие факторы.

Итак, как мы можем объяснить повышенный риск послеродовых кровотечений при применении антидепрессантов с различными механизмами действия? Около 70% всех случаев послеродовых кровотечений вызваны атонией матки – недостаточностью матки к адекватной ретракции посредством которой прекращается ток крови после отделения плаценты. Маловероятно, что снижение агрегации тромбоцитов может играть важную роль в этом процессе. Считается, что ингибиторы обратного захвата серотонина могут повышать тонус матки, увеличивая концентрацию серотонина в плазме крови, который в данном случае свидетельствует о протективном эффекте.

Результаты исследования можно объяснить «смешением» с таким фактом: женщины с предписанной терапией антидепрессантами подвергались большему влиянию неустановленных факторов риска, чем лица, не принимающие антидепрессанты. Исследование не содержит информации относительно курения, употребления алкоголя и ожирения. Возможно, данные факторы риска и не повлияли бы сильно на исходы. Вдобавок, тот факт, что риск кровотечений был больше у женщин, принимавших антидепрессанты незадолго до родов, чем у тех, кто проходил лечение в ранние сроки беременности, указывает на правдивость такого нежелательного эффекта препаратов. Все это требует дополнительных исследований, особенно в вопросе неожиданных эффектов ингибиторов обратного захвата серотонина.

Несмотря на то, что абсолютное увеличение риска послеродовых кровотечений невелико, даже небольшое усугубление риска по сравнению с общей популяцией женщин должно вызывать внимание работников здравоохранения. Беременные женщины и их лечащие врачи должны быть осведомлены о возможном риске, ассоциированном с применением антидепрессантов незадолго до родов.

Источник: Kristin Palmsten, Sonia Hernández-Díaz, Krista F Huybrechts. Use of antidepressants near delivery and risk of postpartum hemorrhage: cohort study of low income women in the United States. BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f4877 (Published 21 August 2013)

Литература

  1. Eibert R Heerdink. Antidepressants and postpartum haemorrhage. BMJ 2013;347:f5194 doi: 10.1136/bmj.f5194
  2. Loke YK, Trivedi AN, Singh S. Meta-analysis: gastrointestinal bleeding due to interaction between selective serotonin uptake inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:31-40.
  3. Kristin Palmsten, Sonia Hernández-Díaz, Krista F Huybrechts. Use of antidepressants near delivery and risk of postpartum hemorrhage: cohort study of low income women in the United States. BMJ 2013; 347 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f4877
  4. Salkeld E, Ferris LE, Juurlink DN. The risk of postpartum hemorrhage with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants. J Clin Psychopharmacol 2008;28:230-4.
  5. Reis M, Kallen B. Delivery outcome after maternal use of antidepressant drugs in pregnancy: an update using Swedish data. Psychol Med 2010;40:1723-33.