ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Ингибирование образования ангиотензина в лечении пациентов с диабетической нефропатией

Обзор подготовила Евсютина Ю.В.
20 Декабря 2013

Диабетическая нефропатия является одной из основных причин развития хронической болезни почек, приводя нередко к ее терминальной стадии. Блокада ренин-ангиотензиновой системы позволяет уменьшить протеинурию и увеличить клубочковую фильтрацию. Комбинированная терапия (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II) является лекарственной схемой, более эффективной в снижении протеинурии, чем монотерапия любым из вышеперечисленных препаратов. Так, в рандомизированном клиническом исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) было показано, что у пациентов, у которых использовалась комбинированная терапия, снижался риск развития терминальной стадии ХПН, однако, этот эффект наблюдался у больных с выраженной протеинурией, тогда как риск развития гиперкалиемии и острой почечной недостаточности, требующей диализа, повышались.

Целью настоящего исследования является оценить безопасность и эффективность комбинированной терапии в сравнении с монотерапией блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с протеинурической стадией диабетической нефропатии.

Материалы и методы

В мультицентровое двойное-слепое рандомизированное контролируемое исследование VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) были включены пациенты с протеинурической стадией хронической болезни почек (сахарный диабет 2 тип) со скоростью клубочковой фильтрацией 30-89,9 мл/мин/1,73 м2 из 32 медицинских центров Veterans Affairs.

Пациентам назначалось 50 мг лозартана в день с последующим повышением дозы до 100 мг, если уровень сывороточного калия был менее 5,5 ммоль/л и уровень креатинина не повысился более, чем на 30% от исходного. После того, как пациенты принимали лозартан в дозе 100 мг не менее 30 дней они рандомизировались в соотношении 1:1 с добавлением к терапии лизиноприла или плацебо. Доза лизиноприла или плацебо повышалась каждые 2 недели с 10 мг до 20 мг и с 20 до 40 мг в день под контролем развития побочных реакций и уровня калия и креатинина, измеряемых каждые 10-14 дней после каждого изменения дозы.

Конечные точки исследования

Первичными конечными точками исследования являлись: изменение СКФ (снижение ≥30 мл/мин/1,73 м2 при изначальной СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 или снижение на ≥50% СКФ при изначальной <60 мл/мин/1,73 м2; развитие терминальной стадии ХПН (определяющейся по необходимости начала диализа или СКФ <15 мл/мин/1,73 м2; смерть. Второй конечной точкой исследования являлось снижение СКФ или развитие терминальной стадии ХПН. Третичными конечными точками были: кардиоваскулярные события (инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности); изменение уровня СКФ и изменения уровня альбуминурии через год от начала исследования.

Результаты

Всего в исследование было включено 1448 (по 724 в каждую группу) пациентов (с июля 2008 по сентябрь 2012 года). За период наблюдения (в среднем 2,2 года) 123 пациента умерло (прогрессирование ХПН) – 60 пациентов из группы, которой проводилась монотерапия и 63 - из группы комбинированной терапии.

Первичные конечные точки исследования

В исследовании было достигнуто 153 первичные конечные точки исследования в группе монотерапии (21.0%) и 132 при применении комбинированной терапии (18.2%). Средний уровень событий был равен 10,8 на 100 человек в год в группе монотерапии и 9,5 на 100 человек в год во второй группе. У 78 пациентов в первой группе произошло изменение СКФ (у 31 снизился уровень СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2 и у 47 больных снизилась на ≥50% от изначальной СКФ), у 23 развилась терминальная стадия ХПН и 51 пациент умер. В группе, пациенты которой получали комбинированную терапию, у 59 произошло изменение уровня СКФ (у 23 снизился уровень СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2 и у 36 больных снизилась на ≥50% от изначальной СКФ), у 18 развилась терминальная стадия ХПН и 55 больных умерли. Риск развития первичных конечных точек исследования не различался в обеих группах.

Вторичные конечные точки исследования

Было достигнуто развитие 101 (14.0%) вторичной конечной точки исследования (снижение СКФ и развитие терминальной стадии ХПН) у пациентов, в лечении которых использовался лозартан и 77 (10.6%) во второй группе. Средний уровень событий был равен 7,2 на 100 человек в год в группе монотерапии и 5,5 на 100 человек в год в группе комбинированной терапии.

Третичные конечные точки исследования

Не было получено статистически значимых отличий в обеих группах по количеству кардиоваскулярных событий. Число пациентов с инфарктом миокарда было больше при применении комбинированной терапии, тогда как количество пациентов с застойной сердечной недостаточностью, меньше при сравнении с группой монотерапии. Число инсультов было примерно одинаково в обеих группах.

С течением времени изначальный уровень СКФ снизился в обеих группах (-2,7 мл/мин/1,73 м2 в год в группе комбинированной терапии и -2,9 мл/мин/1,73 м2 в год у пациентов с монотерапией).

Безопасность

Серьезные побочные эффекты чаще развивались у пациентов с комбинированной терапией. Частота развития нежелательных лекарственных реакций была 98 на 100 человек в год при использовании обоих препаратов и 82 в группе монотерапии. Острая почечная недостаточность являлась одной из самых частых побочных реакций в группе комбинированной терапии (190 случаев ОПН у 130 пациентов; 12,2 на 100 человек в год). В группе монотерапии этот показатель был равен 6,7 на 100 человек в год (105 ОПН у 80 больных). HR для комбинированной терапии равен 1.7 (95% CI, 1.3 -2.2; P<0.001).

Частота развития гиперкалиемии при применении комбинированной терапии была в 2 раза выше, чем при лечении лозартаном. На фоне комбинированной терапии - 98 случаев (частота развития 6,3 на 100 человек в год), при применении монотерапии – 41 (частота развития 2,6 на 100 человек в год), HR для комбинированной терапии равен 2.8 (95% CI, 1.8 -4.3; P<0.001).

Заключение

Результаты исследования показали, что применение комбинированной терапии с использованием ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II у пациентов с протеинурической стадией диабетической нефропатии не является эффективным и сопровождается развитием серьезных нежелательных реакций (что послужило причиной досрочного прекращения исследования в октябре 2012 года).

Источник: Linda F. Fried, M.D., M.P.H., Nicholas Emanuele, M.D., Jane H. Zhang, Ph.D., Mary Brophy, M.D., Todd A. Conner, Pharm.D., William Duckworth, M.D., David J. Leehey, M.D., Peter A. McCullough, M.D., M.P.H., Theresa O'Connor, Ph.D., Paul M. Palevsky, M.D., Robert F. Reilly, M.D., Stephen L. Seliger, M.D., Stuart R. Warren, J.D., Pharm.D., Suzanne Watnick, M.D., Peter Peduzzi, Ph.D., and Peter Guarino, M.P.H., Ph.D. Combined Angiotensin Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy.N Engl J Med 2013; 369:1892-1903November 14, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1303154.