ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Лекарство для забвения: новые механизмы формирования воспоминаний

Обзор подготовила Каленская Е.А.
28 Февраля 2014

Около 8 миллионов людей во всем мире страдают от посттравматического стрессового расстройства – состояния, проявляющегося выраженной тревогой после некого однократного или повторяющегося психотравмирующего события, например, военных действий, насилия или угрозы смерти. Иногда у лиц с посттравматическим расстройством наблюдается выпадение наиболее тяжелых воспоминаний, возвращение их внезапно или после некоторых провоцирующих событий, в любом случае у всех страдающих подобным расстройством на протяжении многих месяцев и даже лет сохраняется повышенный уровень тревожности. Пациентам в случае установления подобного диагноза необходима психотерапия для возвращения к травмирующим воспоминаниям в безопасной среде, чтобы помочь им преодолеть возникший страх. Однако такие воспоминания могут настолько закрепиться в памяти, что психотерапия в данном случае не работает, особенно если прошло много времени с развития неблагоприятного события.

Американские неврологи продемонстрировали, что препараты, содержащие ингибиторы фермента деацетилазы гистонов 2 типа (histone deacetylase 2, или HDAC2), которые представляют собой ферменты, катализирующие удаление ацетильной группы из гистонов, способны помочь в лечении посттравматического стресса. Гистоны представляют собой белки, на которых находится хроматин, ацетильные группы в свою очередь прикрепляются к гистонам ферментами гистонацетилазами (histone acetylases, HAT), Модифицируя гистоны и изменяя конформацию хроматина, HDAC играют важную роль в регуляции экспрессии генов, что является одним из механизмов эпигенетики, то есть изменения экспрессии генов без изменения первичной структуры ДНК. В то время как гиперацетилирование гистонов под действием HAT обычно связанно с повышением транскрипционной активности, HDAC вызывают гипоацетилирование и вследствие, репрессию генов. Гипоацетилирование приводит к уменьшению промежутка между нуклеосомой(комплексом из гистонов) и намотанной на неё ДНК. Более плотная упаковка ДНК уменьшает её доступность для транскрипционных факторов, что приводит к подавлению транскрипции и трансляции генов, белок, закодированный в выбранном сегменте, не синтезируется. Li-Huei Tsai и коллеги экспериментально доказали, что прием лекарств, представляющих собой ингибиторы HDAC2, способствует увеличению пластичности памяти при определенных условиях. Проведение психотерапии в сочетании с приемом ингибиторов HDAC2 может быть более эффективно, чем психотерапия без медикаментозного сопровождения. По данным указанной группы ученых, ингибирование активности гистондеацетилаз приводит к структурным и функциональным изменениям в головном мозге. В частности, усиливается способность к формированию нейронных путей, отвечающих за новые воспоминания, что может способствовать вытеснению воспоминаний травмирующих. Предполагается, что при формировании памяти происходит изменения в ДНК нейронов – хроматин подвергается ремоделированию. Соответственно, искусственное ремоделирование хроматина с помощью введения в организм ингибиторов HDAC2, что позволяет ДНК оставаться активной и производить экспрессию генов, приводит к быстрому и легкому формированию новых впечатлений и воспоминаний. Чтобы проверить это, Li-Huei Tsai и коллеги сосредоточились на экспериментах, в которых негативный опыт уже существовал в памяти. Мыши изначально помещались в специальную камеру, где получали небольшой разряд тока в лапу. Затем в течение определенного времени следовал период восстановления, позволяющий животным забыть о перенесенном стрессе и перестать бояться. После мыши снова помещались в указанную камеру, но нового подведения тока не следовало, при этом учеными исследовался период, за который животные забывали о стрессе и не испытывали страха при повторном помещении в камеру с током. Опыт показал, что у молодых мышей (1-2 недели после рождения) период восстановления занимал не более 24 часов, у мышей же старше 30 дней страх сохранялся до конца исследования, и побороть его не удалось. У молодых мышей при этом наблюдалось интенсивное ремоделирование хроматина в течение периода восстановления, через несколько часов после стресса у них отмечено существенное повышение уровня HAT и инактивация HDAC2. То есть обнаруживался процесс активации генов, приводящий к замене старых воспоминаний на новые. У мышей старше 30 дней, однако, процесс деацетиляции не наблюдался. Эти наблюдения подводят к мысли о том, что, возможно, существует определенный период времени и определенный возраст, в котором есть возможность для лечения травматических воспоминаний.

Чем старше субъект, и чем дальше по времени его воспоминания, тем меньше возможности для модуляции воспоминаний, заключает Tsai.

Основываясь на этом постулате, исследователями принято решение о лечении мышей старше 30 дней ингибиторами HDAC2 в течение короткого промежутка времени. В ходе эксперимента было показано, что травматические воспоминания исчезали у них также легко, как у молодых мышей при введении ингибиторов HDAC2. Исследователями также выделена группа генов, которые в свою очередь способны влиять на активность других генов, что приводит к формированию воспоминаний. В ходе эксперимента показано возрастание количества связей между нейронами в гиппокампе, где происходят процессы запоминания, а также усиление сообщения между ними.

Таким образом, можно говорить о новой группе лекарственных средств, способствующих лечению посттравматического стрессового расстройства. Их применение, разумеется, требует дальнейших исследований и уточнения безопасности применения, однако уже сейчас они представляются перспективным терапевтическим направлением, позволяющим перевести эпигенетику из теоретической дисциплины в практическую медицину. Подробнее об эпигенетике, механизмах регуляции генов, не затрагивающих их первичную структуру и применении этих знаний на практике, вы можете узнать из курса видео-лекций, проходящих на сайте internist.ru.

H. Tsai et al. Epigenetic Priming of Memory Updating during Reconsolidation to Attenuate Remote Fear Memories. Cell, Volume 156, Issue 1 and 2, 261-276, January 2014