ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Пока рано ставить точку в лечении пациентов с болезнью Альцгеймера (результаты 3 фазы клинического исследования препарата Бапинеузумаба)
ПУБЛИКАЦИИ

Пока рано ставить точку в лечении пациентов с болезнью Альцгеймера (результаты 3 фазы клинического исследования препарата Бапинеузумаба)

Обзор подготовила Евсютина Ю.В.
13 Марта 2014

Введение.

Болезнь Альцгеймера - нейродегенеративное заболевание, приводящее к прогрессированию деменции и характеризующееся нейропатологическими изменениями, такими как, интранейрональные нейрофибриллярные клубки и экстраклеточные нейритные бляшки, основным компонентом которых является бета-амилоид (Aβ). Большое количество исследований продемонстрировало, что аномальная продукция бета-амилоида является ранним компонентом развития болезни Альцгеймера.

Бапинеузумаб представляет собой гуманизированное анти-Aβ моноклональное антитело. В доклинической фазе исследования препарат уменьшал количество бета-амилоида в тканях головного мозга за счет специфического связывания с фибриллярной, олигомерной и мономерной формами Aβ, а также улучшал память у трансгенных мышей, имевших избыточное количество бета-амилоида.

Во второй фазе клинического исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших бапинеузумаб, по сравнению с группой больных, которым назначалось плацебо, отмечалось значительное уменьшение амилоида по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и снижение концентрации фосфо-тау в спинномозговой жидкости.

Цель.

Оценить эффективность бапинеузумаба в лечении пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести.

Материалы и методы.

В 3 фазе программы по изучению эффективности и безопасности бапинеузумаба у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести, было инициировано проведение 2 независимых рандомизированных мультицентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. В одно исследование были включены носители аллели APOE ε4 (аполипопротеин E), в другое – пациенты, которые не являлись ее носителями.

Включение больных носителей определенной аллели проводилось в 170 медицинских центрах США с декабря 2007 по апрель 2012, неносители отбирались в 218 центрах: 193 – в США, 17 – в Канаде, 4 –в Германии, 2 – в Австрии, с декабря 2007 по июнь 2012 года.

В исследование включались пациенты с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 88 лет. Для подтверждения диагноза больным выполнялась МРТ и оценивались симптомы по шкалам Mini–Mental State Examination (MMSE) – критерием включения являлась сумма баллов от 16 до 26, и Hachinski Ischemic scale в модификации Rosen (4 балла и ниже).

Критериями исключения выступали: другие неврологические заболевания помимо болезни Альцгеймера; выявленные по данным МРТ изменения в головном мозге: 2 или более микрогеморрагии, предшествующее кровоизлияние диаметром более 1 см3, 2 или более лакунарных инфарктов, предшествующий инфаркт, очаг которого составлял более 1 см3; серьезные психические заболевания; указание в анамнезе на инсульт или эпилептические припадки и предшествующее лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы или мемантином (блокатор глутаматных NMDA-рецепторов).

Эффективность бапинеузумаба по сравнению с плацебо оценивалась по изменению суммы баллов по когнитивной шкале Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog11), включающей 11 пунктов, на 78 неделе лечения и по шкале Disability Assessment for Dementia (DAD). На 71 неделе у всех пациентов изучались следующие показатели: концентрация фосфо-тау в спинномозговой жидкости, объем мозга и уровень амилоида в тканях головного мозга.

Пациенты-носители были рандомизированы в 2 группы: первая получала 0,5 мг/кг массы тела бапинеузумаба, вторая – плацебо. Во втором исследовании неносители были разделены на 3 группы: 0,5 мг/кг массы тела, 1,0 мг/кг массы тела, 2,0 мг/кг массы тела или плацебо. Препараты вводились внутривенно (инфузия в течение 1 часа) каждые 13 недель (всего 6 внутривенных введений вплоть до 78 недели).

Результаты.

В исследование было включено 1121 пациент-носитель: 673 получали бапинеузумаб и 448 – плацебо. Неносители (n=1331) были рандомизированы следующим образом: 807 получали препарат (337 – 0,5 мг, 329 – 1,0 мг и 141 – 2,0 кг/массы тела) и 524 – плацебо.

Эффективность.

Не было получено значимых отличий в клинических исходах на фоне терапии бапинеузумабом по сравнению с плацебо, как в исследовании с включением носителей аллели, так и неносителей, по данным шкал ADAS-cog11 и DAD.

Уровень амилоида в тканях головного мозга был исследован с помощью ПЭТ у 75 пациентов-носителей из группы бапинеузумаба и у 40 в группе плацебо; во втором исследовании анализ показателя проводился у 12 пациентов, получавших 0,5 мг препарата, 12 – 1 мг, 15 – плацебо. Анализ результатов не выявил статистически значимых отличий, как в первом, так и во втором исследованиях (различие с плацебо −0.101; P=0.004).

Концентрация фосфо-тау была измерена в спинномозговой жидкости 127 больных-носителей из группы бапинеузумаба и у 85 в группе плацебо; в исследовании, включавшем неносителей, анализ проводился у 47 пациентов, получавших 0,5 мг препарата,54– 1 мг и 77 – плацебо. Среди носителей, отмечалось значительное снижение концентрации фосфо-тау на фоне терапии бапинеузумабом на 71 неделе (−5.80±1.49/мл) и повышение в контрольной группе (0.95±1.83 пг/мл), различие −6.75 пг/мл; P=0.005. Среди неносителей, статистически значимых отличий получено не было (различие с плацебо−3.30 пг/мл; P=0.11).

В исследовании носителей, объем головного мозга исследовался у 352 пациентов в группе бапинеузумаба и у 238 в контрольной группе; во втором исследовании – у 169, получавших 0,5 мг препарата, 146 – 1 мг, 244 – плацебо. Среди носителей не было выявлено значимых отличий в уменьшении объема мозга в группе бапинеузумаба и плацебо (19.9±0.50 мл/год и 18.7±0.59 мл/год, соответственно; различие 1.2 мл/год; P=0.13). Среди неносителей были получены похожие результаты: 17.5±0.61мл/ год на фоне плацебо, 17.2±0.73 мл/год - доза 0,5 мг (различие с плацебо−0.3 мл/год; P=0.73), 19.0±0.79 мл/год - доза 1,0 мг (различие с плацебо 1.5 мл/год; P=0.13)

Безопасность.

В обоих исследованиях, число побочных реакций было сходным на фоне применения бапинеузумаба и плацебо. В группе пациентов-носителей у 92,6% получавших препарат и у 88,8% плацебо, регистрировались нежелательные реакции. У больных неносителей число побочных реакций распределилось следующим образом: 88,7% на фоне 0,5 мг/кг массы тела бапинеузумаба, 88,8% - на фоне 1,0мг, 90,8 – 2,0 мг и 88,7% в группе плацебо.

Как у носителей, так и неносителей, самым часто выявляемым побочным эффектом был выпот или отек, из-за отложения амилоида, выявляемый по данным МРТ.

Среди носителей APOE ε4, 20 пациентов (5 в группе плацебо и 15, получавших бапинеузумаб) имели фатальные побочные реакции во время лечения. Чаще всего (6 случаев – на фоне применения бапинеузумаба) причиной смерти являлись злокачественные новообразования.

Среди неносителей, у 23 пациентов (7 в группе плацебо и 4, получавших 0,5 мг/кг массы тела бапинеузумаба, 7 – 1 мг, 5 – 2,0 мг) развились фатальные лекарственные реакции во время лечения. Новообразования стояли на первом месте в структуре смертности: 2 – в группе плацебо и 3 - на фоне применения бапинеузумаба.

Заключение.

Бапинеузумаб не улучшает клинические исходы болезни Альцгеймера, как у носителей, так и неносителей APOE ε4.

Источник: Stephen Salloway, M.D., Reisa Sperling, M.D., Nick C. Fox, M.D., Kaj Blennow, M.D., William Klunk, M.D., Murray Raskind, M.D., Marwan Sabbagh, M.D., Lawrence S. Honig, M.D., Ph.D., Anton P. Porsteinsson, M.D., Steven Ferris, Ph.D., Marcel Reichert, M.D., Nzeera Ketter, M.D., Bijan Nejadnik, M.D., Volkmar Guenzler, M.D., Maja Miloslavsky, Ph.D., Daniel Wang, Ph.D., Yuan Lu, M.S., Julia Lull, M.A., Iulia Cristina Tudor, Ph.D., Enchi Liu, Ph.D., Michael Grundman, M.D., M.P.H., Eric Yuen, M.D., Ronald Black, M.D., and H. Robert Brashear, M.D. Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2014; 370:322-333. January 23, 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1304839.