ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Анти-IP-10 антитело (BMS-936557) в лечении неспецифического язвенного колита (результаты второй фазы рандомизированного клинического исследования)
ПУБЛИКАЦИИ

Анти-IP-10 антитело (BMS-936557) в лечении неспецифического язвенного колита (результаты второй фазы рандомизированного клинического исследования)

Обзор подготовила Евсютина Ю.В.
14 Марта 2014

Введение.

Неспецифический язвенный колит (НЯК) – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся воспалением слизистой толстой кишки. Базисными препаратами в лечении НЯК являются: аминосалицилаты (5-АСК), кортикостероиды, иммуномодуляторы (азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин) и биологические молекулы, действующие таргетно на цитокины. Но, к сожалению, несмотря на большой выбор методов лечения, растет число пациентов, которые остаются устойчивыми к терапии.

Интерферон- γ-индуцированный протеин-10 (IP-10), также известный как CXCL10, представляет собой хемокин, который играет важную роль в активации интегрина и миграции клеток, включая активированные Т-клетки, моноциты, эозинофилы, NK-клетки, эпителиальные и эндотелиальные клетки.

Экспрессия IP-10 в слизистой толстой кишки и концентрация IP-10 в плазме крови повышены у пациентов с НЯК по сравнению со здоровыми индивидуумами. В исследованиях на мышах, применение анти-IP-10 антитела приводило к уменьшению воспаления в кишке.

В первой фазе клинического исследования, где изучались фармакодинамика, фармакокинетика и безопасность BMS-936557 (ранее называемого MDX-1100) - человеческого моноклонального антитела против IP-10 - на здоровых добровольцах, доза 10 мг/кг оказалась безопасной.

Цель.

Оценить эффективность и безопасность анти-IP-10 антитела во второй фазе рандомизированного клинического исследования в течение 8 недель.

Материалы и методы.

8-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное мультицентровое исследование проводилось в 54 медицинских центрах в 8 странах мира (Украина, Венгрия, Латвия, США, Чехия, Румыния, Канада и Россия) с 26 марта 2008 по 14 сентября 2009 года.

В РКИ включались пациенты ≥18 лет с активной формой НЯК, у которых до этого применялись стандартные дозы 5-АСК, кортикостероидов, азатиоприна, 6-меркаптопурина. Активность НЯК определялась согласно шкале Mayo (сумма баллов 6-10) и подшкале Mayo endoscopic (сумма баллов ≥2), вычисляемых в течение 2-х недель до начала включения в исследование.

Критериями исключения выступали: болезнь Кушинга, первичный и вторичный иммунодефицит, токсический мегаколон или фульминантная форму НЯК, требующая проведения колэктомии, острая или хроническая инфекция (в том числе инфекция Clostridium difficile), активный туберкулез или инфекция Herpes zoster ≤3 месяцев до начала исследования; использование анти-ФНО препаратов или других моноклональных антител в течение 8 недель до исследования.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы: первая получала внутривенно BMS-936557 (10 мг/кг), вторая – плацебо, на 0, 2, 4 и 6 неделях (максимальная доза 1000 мг). Период наблюдения за больными продолжался до 113 дня. Было допустимо продолжение проводимого ранее лечения – 5-АСК, преднизолон ≤20 мг/день, азатиоприн и 6-меркаптопурин.

Первичной конечной точкой эффективности был клинический ответ на 57 день исследования, регистрируемый по снижению суммы баллов по шкале Mayo ≥3 баллов или на ≥30% по сравнению с исходной и уменьшение суммы баллов по подшкале Mayo endoscopic ≥1.

Пациентам определялась концентрация BMS-936557 в 1, 8, 15, 29, 43, 57 и 85 дни исследования.

Результаты.

Всего в исследование было включено 109 пациентов (55 получали BMS-936557 и 54 – плацебо). 11 пациентов (10.1%) закончили исследование досрочно до 57 дня (6 из первой группы и 5 - из контрольной).

На 57 день лечения 52.7%, получавших BMS-936557, и 35.2% из группы-плацебо достигли первичной конечной точки исследования (различие 17.5%, 95% CI, −0.8 -35.9). Клиническая ремиссия отмечалась у 18.2% и 16.7% соответственно (различие 1.5%, 95% CI, −12.7 -15.8). Заживление слизистой по данным эндоскопического исследования – у 41.8% и 35.2% (различие 6.6%, 95% CI, −11.6-24.9).

Гистологическое исследование было проведено на 57 день у 32 пациентов из первой группы и у 32 из группы-плацебо. Изначальная сумма баллов по шкале Geboes составляла 3.2 и 2.6 у пациентов, получавших BMS-936557 и плацебо соответственно. Изменения на 57 недели составили −1.25 в первой группе и −0.28 – в контрольной и были статистически значимыми (p=0.005) у больных, в лечении которых использовался BMS-936557 .

Статистически значимое заживление слизистой толстой кишки было выявлено у пациентов первой группы, у которых концентрация препарата составляла ≥100 мг/мл.

Безопасность.

Серьезные побочные реакции на фоне применения BMS-936557 были следующими: анемия, инфекции, перфоративный аппендицит/аппендикулярный абсцесс и дивертикулит (по 1 случаю). В контрольной группе β-гемолитическая стрептококковая инфекция была зафиксирована у одного больного.

У 2 пациентов из группы BMS-936557 было зарегистрировано развитие кожных побочных реакций (крапивницы), ассоциированных с введением препарата. У одного пациента из контрольной группы было выявлено развитие артралгии, мышечной боли и тошноты во время введения препарата.

Были выявлены следующие инфекции в BMS-936557-группе: цистит, инфекции верхних дыхательных путей, аппендикулярный абсцесс/перфоративный аппендицит, дивертикулит, оральный герпес.

Заключение.

Анти-IP-10 антитело (BMS-936557) – потенциально эффективный препарат в терапии НЯК умеренной и тяжелой степени. Высокая концентрация препарата коррелирует с успешным клиническим ответом на лечение и гистологическим улучшением течения заболевания. Дальнейшие исследования доза-клинический ответ являются оправданными.

Источник: Lloyd Mayer, William J Sandborn, Yuriy Stepanov, Karel Geboes, Robert Hardi, Michael Yellin, Xiaolu Tao, Li An Xu, Luisa Salter-Cid, Sheila Gujrathi, Richard Aranda, Allison Y Luo. Anti-IP-10 antibody (BMS-936557) for ulcerative colitis: a phase II randomised study. Gut 2014;63:442-450.