ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Крах надежд – неутешительные результаты 3 фазы исследования препарата для лечения болезни Альцгеймера - Соланезумаба
ПУБЛИКАЦИИ

Крах надежд – неутешительные результаты 3 фазы исследования препарата для лечения болезни Альцгеймера - Соланезумаба

Обзор подготовила Евсютина Ю.В.
17 Марта 2014

Введение.

Болезнь Альцгеймера ассоциирована с накоплением амилоида-бета (Aβ) в коре головного мозга и гиппокампе. В последнее время ученые всего мира активно заняты созданием новых лекарственных молекул, способных таргетно воздействовать на Aβ. Одной из них является соланезумаб – гуманизированный аналог мышиного антитела, который уже прошел 1 и 2 фазы клинического исследования. Предыдущие результаты оказались вполне обнадёживающими – соланезумаб в дозе 400 мг в неделю уменьшал количество общего амилоида-бета, что дало возможность фармацевтической компании Eli Lilly инициировать два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования EXPEDITION 1 и EXPEDITION 2

Цель.

Оценить эффективность и безопасность соланезумаба в лечении болезни Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести.

Материалы и методы.

В исследования EXPEDITION 1 и EXPEDITION 2 были включены пациенты 55 лет и старше с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести без депрессии. Степень заболевания устанавливалась на основании клинической шкалы: Mini–Mental State Examination (MMSE), сумма баллов – 16-26; критериев Национального института неврологических и коммуникативных болезней.

Все участники исследования были рандомизированы в 2 группы: первая получала соланезумаб в дозе 400 мг, вторая – плацебо. Препараты вводились внутривенно в объеме 70 мл в течение 30 минут, один раз в 4 недели вплоть до 18 месяцев. Сопутствующая терапия с использованием ингибиторов холинэстеразы и/или мемантина, была разрешена.

Эффективность лечения оценивалась при помощи следующих клинических шкал: Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog11) или ADAS-cog14, Alzheimer's Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living (ADCS-ADL), Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB), Neuropsychiatric Inventory (NPI), Resource Utilization in Dementia Lite (RUD-Lite), European Quality of Life–5 Dimensions (EQ-5D) и Quality of Life in Alzheimer's Disease (QOL-AD).

В процессе исследования также определялись: генотип аполипротеина Е (носители или неносители APOE ε4) уровень общего Aβ1-40 и Aβ1-42 в плазме крови и спинномозговой жидкости, концентрация протеина тау, количество амилоида в тканях головного мозга по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Результаты.

В исследование EXPEDITION 1 было включено 1012 пациентов (по 506 в каждую группу), в EXPEDITION 2 – 1040 участников (521 в группу соланезумаба и 519 – в контрольную группу). В первом исследовании 77,9% пациентов наблюдались до его завершения, во втором – 79%. Самыми частыми причинами прекращения исследования являлись выявляемые побочные реакции и отзыв согласия на участие самими пациентами.

В исследовании EXPEDITION 1 не было выявлено значимых отличий на фоне применения соланезумаба по сравнению с плацебо по данным клинических шкал (различие с плацебо −0.8 баллов по ADAS-cog11, 95% CI, −2.1- 0.5; P=0.24; −0.4 баллов согласно ADCS-ADL, 95% CI, −2.3-1.4; P=0.64).

В исследовании EXPEDITION 2 также не было получено статистически значимых отличий на фоне применения соланезумаба по сравнению с плацебо по результатам анализа клинических шкал (различие с плацебо −1.3 балла по ADAS-cog11, 95% CI, −2.5- 0.3; P=0.06; 1.6 баллов согласно ADCS-ADL, 95% CI, −0.2-3.3; P=0.08).

Значимых отличий не было получено и после оценки клинических симптомов болезни Альцгеймера в обоих исследованиях по шкалам CDR-SB (P=0.51), NPI (P=0.29) и MMSE (P=0.06).

Уровень Aβ40 в плазме крови увеличился к 12 неделе по сравнению с исходным в обоих исследованиях на фоне применения соланезумаба, и оставался таким вплоть до 80 недели (P<0.001). Уровень Aβ42 в плазме крови также повысился в процессе исследования и оставался на одинаковом уровне до 80 недели (P<0.001). Однако, существенных отличий в показателях биологических маркераов по сравнению с контрольной группой, выявлено не было.

Уровень свободного Aβ40 в спинномозговой жидкости уменьшился на фоне терапии соланезумабом, как у участников исследования EXPEDITION 1(P=0.01), так и EXPEDITION 2 (P=0.05), значимых отличий от плацебо-группы выявлено не было.

Отмечалось повышение уровня общего Aβ42 у больных, в лечении которых использовался соланезумаб (P<0.001), отличия от контрольной группы были статистически незначимыми.

Не было продемонстрировано значительных изменений в уровне тау или фосфо-тау в спинномозговой жидкости в группе пациентов, принимавших соланезумаб по сравнению с контрольной группой. Отмечалось уменьшение объема гиппокампа на 80 неделе, как в первой, так и во второй группах больных. Объем тканей всего головного мозга незначительно увеличился на фоне лечения соланезумабом, но отличие от группы-плацебо было статистически не значимым.

Безопасность.

Самыми значимыми кардиологическими побочными эффектами были: аритмии, зафиксированные у 5,0% пациентов, получавших соланезумаб и 3,7% - плацебо (P=0.20), и ишемия миокарда – у 1,8% и 1,2% соответственно (P=0.36).

Лечение антиамилоидными препаратами сопровождается отеком или кровоизлиянием, из-за отложения амилоида, в настоящем исследовании отек был выявлен у 0,9%, получавших соланезумаб и 0,4% - плацебо (P=0.27), кровоизлияние – 4,9% и 5,6% соответственно (P=0.49).

За весь период наблюдения было зафиксировано 19 смертей среди пациентов, получавших плацебо и 24 – соланезумаб.

Заключение.

Соланезумаб не улучшает когнитивные и функциональные способности у пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести болезни Альцгеймера.

Источник: Rachelle S. Doody, M.D., Ph.D., Ronald G. Thomas, Ph.D., Martin Farlow, M.D., Takeshi Iwatsubo, M.D., Ph.D., Bruno Vellas, M.D., Steven Joffe, M.D., M.P.H., Karl Kieburtz, M.D., M.P.H., Rema Raman, Ph.D., Xiaoying Sun, M.S., Paul S. Aisen, M.D., Eric Siemers, M.D., Hong Liu-Seifert, Ph.D., and Richard Mohs, Ph.D. Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease.N Engl J Med 2014; 370:311-321 January 23, 2014.