Число пациентов с сахарным диабетом (СД) растет в геометрической прогрессии и составляет на настоящий момент 33 миллиона в Европе и 25,8 миллионов в США.
FDA и Европейское медицинское агентство (EMA) в последнее время стали активно изучать профиль безопасности противодиабетических препаратов, особенно после получения сообщений о развитии панкреатита и рака поджелудочной железы на фоне применения некоторых из них.
Развитие большинства таких побочных эффектов связано с применением инкретинов (глюкагон-подобный пептид 1, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) - которые представляют собой кишечные гормоны, стимулирующие постпрандиальную секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой. Представители этой группы лекарственных препаратов (Баета (эксенатид), Янувия (ситаглиптин) были одобрены FDA и EMA в последнюю декаду.
В течение 2013 года FDA и EMA провели независимый мониторинг нежелательных лекарственных реакций, которые возникали на фоне применения инкретиномиметиков.
Под пристальное внимание обеих агентств по контролю за лекарственными препаратами попали также все маркетинговые исследования (более чем 250), включавшие примерно 18 000 здоровых животных (15 480 грызунов и 2 475 негрызунов). По данным этих токсикологических исследований не было продемонстрировано явных повреждающих эффектов со стороны препаратов на поджелудочную железу. Не было также выявлено лекарственно-индуцированных опухолей поджелудочной железы у мышей и крыс, которым препараты вводились в течение более двух лет, даже в дозах, превышающих те, которые назначаются людям.
Потенциальным ограничением этих токсикологических исследований являлось включение в них только здоровых животных. В связи с чем, FDA потребовала от производителей инкретиномиметиков проведения 3-х месячного исследования на животных моделях с диабетом.
Полностью было выполнено 3 таких исследования, в которых изучалась гистологическая и морфологическая картина поджелудочной железы и ее эндокринно/экзокринная функции, однако, никаких нежелательных лекарственных реакций со стороны поджелудочной железы не было выявлено. Отдельно нужно отметить, что 120 из панкреатических срезов изучались независимыми экспертами FDA, чтобы избежать ложных результатов заинтересованных фармацевтических компаний, но заключение специалистов совпало с таковыми спонсоров.
Полученные сообщения о поражении поджелудочной железы на фоне лечения эксенатидом побудили FDA еще раз проанализировать исследования, проведенные по этому препарату.
Исследования на грызунах включали мышиные модели с химически индуцированным панкреатитом, Zucker-диабетических крыс с ожирением и C57BL/6 мышей, которые получали диету, богатую жирами. Данные исследований на мышах с панкреатитом и крыс с диабетом, не продемонстрировали эксенатид-индуцированного повреждения поджелудочной железы. У мышей, получавших корм, богатый жирами, были выявлены минимальные и умеренные изменения (гиперплазию ацинарных клеток, их атрофию, перидуктальное воспаление или фиброз) через 12 недель после применения эксенатида.
FDA провела мониторинг исследований с включением людей, который основывался на данных 200 клинических исследований (примерно, 41 000 участников, 15 000 из них получали препарат в течение 24 недель и более, 8 500 – 52 недели и более). Анализ выявил небольшое количество случаев развития панкреатита.
Похожий анализ был индуцирован и EMA, основанный на данных всех исследований препаратов инкретина, разрешенных к применению в Европейском Союзе. В анализ были включена информация о 14 611 пациентах с СД 2 типа, получавших ситаглипин-содержащие лекарственные препараты. Результаты обзора 25 клинических исследований показали, что ситаглипины могут незначительно повышать уровень панкреатических липазы и амилазы, но их средние показания не выходят за рамки референсных значений. Помимо этого изменение уровня ферментов не ассоциировано с развитием гастроинтестинальных побочных эффектов (абдоминальной болью, тошнотой и рвотой).
Таким образом, FDA и EMA, изучив результаты вышеприведённых исследований, пришли к выводу, что данные, о токсичности инкретиномиметиков в отношении поджелудочной железы, высказываемые на страницах научных публикаций и средствами массовой информации, не согласуются с их собственными.
На данный момент окончательных заключений от медицинских агентств не последовало, и профиль безопасности новых противодиабетических препаратов будет и дальше изучаться. По словам экспертов FDA и EMA требуется проведение новых исследований, которые должны способствовать накоплению новых знаний в отношении инкретиномиметиков.
Источник: Amy G. Egan, M.D., M.P.H., Eberhard Blind, M.D., Ph.D., Kristina Dunder, M.D., Pieter A. de Graeff, M.D., B. Timothy Hummer, Ph.D., Todd Bourcier, Ph.D., and Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H. Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment. N Engl J Med 2014; 370:794-797February 27, 2014DOI: 10.1056/NEJMp1314078.