Генетические мутации в гене киназы анапластической лимфомы (ALK) играют значимую роль в патогенезе некоторых злокачественных опухолей, в том числе и в развитии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). На настоящий момент в арсенале клиницистов есть противоопухолевый препарат кризотиниб, однако, ответ на него составляет около 60%, а период выживания по результатам мультицентровых исследований – 8-10 месяцев. Несмотря на такую эффективность, у большинства пациентов в течение 12 месяцев отмечается рецидив заболевания.
Цертиниб (LDK378 Novartis Pharmaceuticals) является ингибитором киназы анапластической лимфомы и по данным доклинических исследований обладает в 20 раз большим потенциалом действия по сравнению с кризотинибом в отношении НМРЛ.
Цель
Оценить безопасность (максимально допустимую дозу), фармакокинетические особенности и противоопухолевую активность цертиниба у пациентов с прогрессирующим НМРЛ с экспрессией ALK в 1 фазе клинического исследования.
Материалы и методы
В исследование были включены больные 18 лет и старше с прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с экспрессией ALK с суммой баллов по шкале от 0 до 2 по Eastern Cooperative Oncology Group performance status score (которая свидетельствует о бытовой активности пациентов – чем меньше сумма баллов, тем меньше признаков инвалидизации) и сохранными функциями основных органов
Результаты
В клиническое исследование было включено 130 пациентов: 59 - в фазу эскаляции дозы и 71 – в расширенную фазу. 122 из 130 больных (94%) имели прогрессирующую фазу рака. 83 из 122 больных с НМРЛ (68%) получали до этого терапию кризотинибом, у остальных 8 – был не немелкоклеточный рак легкого (4 – рак груди, и по одному: альвеолярная рабдомиосаркома, аденокарцинома прямой кишки, анапластическая крупноклеточная лимфома и воспалительная миофибробластическая опухоль).
Побочные эффекты
Пациентам в фазе эскаляции дозы препарат назначался в режиме от 50 до 750 мг в день. Дозозависимые побочные реакции были следующими: диарея (≥600 мг), рвота (750 мг), тошнота (750 мг), дегидратация (600 мг), повышение уровня АЛТ (400 мг), снижение уровня фосфора в крови (400 мг). Все больные, у которых проявились серьезные побочные эффекты были исключены из дальнейшего исследования.
Самыми часто выявляемыми лекарственными реакциями были: тошнота (у 82%), диарея (у 75%), рвота (у 65%), утомляемость (у 47%) и повышение уровня сывороточной АЛТ (35%).
За период проведения исследования у 4 пациентов развились интерстициальные заболевания легких, возможно, на фоне использования цертиниба, и зафиксирован 1 случай асимптоматического удлинения интервала QT.
Фармакокинетика
Фармакокинетический анализ показал, что воздействие цертиниба увеличивается с дозой. При этом Cmax препарата достигается примерно через 6 часов после приема препарата, средний период полувыведения составил 40 часов.
Эффективность
Среди 8 больных с НМРЛ, у которых применялся цертиниб в дозе 50-300 мг, у 2 отмечался частичный ответ на лечение (1 – не получал кризотиниб перед этим, второй – получал).
114 больных с НМРЛ использовали противоопухолевый препарат в дозе не менее 400 мг в день, из них у 1 (1%) был диагностирован полный ответ на лечение, у 65 (57%) – частичный ответ, у 25 (22%) - отмечалась стабилизация процесса, у 12 пациентов (11%) – диагностировалось прогрессирование заболевания и у 11 человек (10%) - ответ на терапию не был известен из раннего выхода из исследования. Средний ответ на цертиниб составил 58% (95% CI, 48-67).
Среди 78 пациентов с НМРЛ, получавших 750 мг ежедневно, у 46 отмечался частичный ответ на препарат (59% (95% CI, 47-70).
Среди больных, кто ранее получал терапию кризотинибом, ответ на цертиниб составил 56% (95% CI, 45-67) среди тех, кому он назначался в дозе 400мг и более (45 из 80 больных) и 56% (95% CI, 41-70) при использовании дозы 750 мг в день (28 из 50 пациентов),
Из 34 пациентов, кому ранее не назначался кризотиниб и в настоящем исследовании получал не менее 400 мг в день цертиниба, 21 имели частичный ответ (62% (95% CI, 44- 78).
Среди 8 больных с прогрессирующей формой рака, отличного от НМРЛ, 2 - ответили на терапию (один с анапластической крупноклеточной лимфомой и одни с воспалительной миофибробластической опухолью
Среди 114 пациентов, получавших препарат в дозе не менее 400 мг ежедневно, средний период наблюдения составил 9,5 месяцев (от 0,3 до 24,4), а средний период выживания без прогрессирования опухолевого процесса – 7,0 месяцев (95% CI, 5.6-9.5).
Заключение
Цертиниб является высокоактивным в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого с экспрессией киназы анапластической лимфомы, включая тех, кто у кого отмечалось прогрессирование заболевания во время лечения кризотинибом.
Источник: Alice T. Shaw, M.D., Ph.D., Dong-Wan Kim, M.D., Ph.D., Ranee Mehra, M.D., Daniel S.W. Tan, M.B., B.S., Enriqueta Felip, M.D., Ph.D., Laura Q.M. Chow, M.D., D. Ross Camidge, M.D., Ph.D., Johan Vansteenkiste, M.D., Ph.D., Sunil Sharma, M.D., Tommaso De Pas, M.D., Gregory J. Riely, M.D., Ph.D., Benjamin J. Solomon, M.B., B.S., Ph.D., Juergen Wolf, M.D., Ph.D., Michael Thomas, M.D., Martin Schuler, M.D., Geoffrey Liu, M.D., Armando Santoro, M.D., Yvonne Y. Lau, Ph.D., Meredith Goldwasser, Sc.D., Anthony L. Boral, M.D., Ph.D., and Jeffrey A. Engelman, M.D., Ph.D. Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2014; 370:1189-1197March 27, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1311107.