Выступление профессора Полуниной Т.Е., на II Международном Интернет Конгрессе специалистов по внутренним болезням (15 февраля 2013 г.).
(00:07) Заставка: Гастроэнтерологические осложнения у пациентов с сахарным диабетом.
Профессор Драпкина О.М.: – Уважаемые коллеги, мы приступаем к нашему новому симпозиуму. Надеюсь, что активность будет такой же, как только что при телемосте «Омск – Москва» и, соответственно, вся Россия. А мы поговорим с Татьяной Евгеньевной о сахарном диабете. Хочу представить профессора Полунину Татьяну Евгеньевну. Она хорошо известна, и очень актуально поднимает в своих лекциях вопросы гепатологии и междисциплинарных взаимодействий. Татьяне Евгеньевне сегодня выпало говорить о гастроэнтерологических осложнениях у пациентов с сахарным диабетом.
Профессор Полунина Т.Е.: – Уважаемые коллеги, сахарный диабет в настоящее время считается пандемией, которая охватила практически все государства, и Российская Федерация на самом деле не исключение. Число больных сахарным диабетом на 2010 год составляет свыше 3 миллионов. И согласно прогнозу за ближайшие два десятилетия будет зарегистрирован двойной размер – около 6 миллионов пациентов. Причем число пациентов в ряде случаев будет не зарегистрировано. Фактическая распространенность осложнений сахарного диабета, которая превышает регистрируемую, составляет 40-55%. По прогнозам, эпидемиология сахарного диабета на территории Российской Федерации к 2025 году будет составлять 8-10%, и сравнима с США.
Гастроэнтерологические нарушения у больных с сахарным диабетом подразделяются на две группы. Первая группа – нарушение липидного обмена: неалкогольная жировая болезнь печени, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, острая печеночная недостаточность. И вторая группа – нарушение иннервации органов системы пищеварения: пищеводные нарушения, желудочные нарушения, тонкокишечные и толстокишечные нарушения.
Если рассмотреть модель пациента с ожирением, где печень представлена как орган-мишень, можно увидеть, что основными проблемами, когда развивается сахарный диабет, является следующее: инсулинорезистентность, повышение продукции глюкозы, очень низкая плотность липопротеидов, неалкогольная жировая болезнь печени с исходом в цирроз. Жировая ткань увеличивается за счет висцерального жира, увеличивается количество свободных жирных кислот, которое ведет к неалкогольной жировой болезни печени, и повышается продукция цитокинов. Особое значение придается адипонектину, который в настоящее время является ключевым в понимании проблемы ожирения и сахарного диабета.
Если обратить внимание на мышечную систему, то можно заметить, что снижается метахондриальная функция, повышается объем кислорода, инсулинорезистентность и даже саркопения. Кардиологические осложнения – это атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, формирование бляшек, кардиоваскулярные приступы. Это и сердечная патология, которая будет включать в себя повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и нарушение энергетического метаболизма. В настоящее время большое значение придается также и поджелудочной железе, в частности повышению апоптоза β-клеток, которые находятся в хвосте поджелудочной железы, снижение секреции инсулина, риска развития сахарного диабета 2-го типа.
Основными составляющими метаболического синдрома являются такие факторы риска: окружность талии (американский тип ожирения: мужчины – больше 102 см, женщины – больше 88 см), триглицериды, которые превышают 1,7 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности и артериальное давление, показатели которого идут выше 130/85 мм рт.ст, и глюкоза, которая превышает 5,5 ммоль/л.
Основная симптоматика метаболического синдрома проявляется в следующих проявлениях: нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, артериальная гипертония, ранний атеросклероз, нарушение гемостаза, гиперурикемия, микроальбуминурия и гиперандрогения.
Соответственно, к заболеваниям, которые ассоциируются с нарушением липидного обмена, относятся: неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь, подагра и гипертоническая болезнь. Среди пациентов с сахарным диабетом, которые обращаются за медицинской помощью, различные гастроэнтерологические жалобы предъявляют более 76% пациентов. И наиболее частыми проявлениями гастроинтестинальной формы диабетической автономной нейропатии (ДАН) являются: дисфагии, гастропарез, диарея, констипационный синдром, недержание кала. У 27% пациентов отмечается увеличение частоты диабетической автономной нейропатии в зависимости от длительности сахарного диабета. И по данным J.Toyry и соавторов, длительность заболевания сахарного диабета 2-го типа, который превалирует больше 10 лет, то диабетическая автономная нейропатия бывает практически у 65%.
В этом случае мы можем видеть, что частота развития дисфагии будет до 27%, гастропареза – до 29%, запор также является основной проблемой, диарея и недержание кала составляет 20%. Заброс содержимого желудка в пищевод является важной составляющей при сахарном диабете, и связано с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта и поражением мышечных волокон. Надо обратить внимание, что даже когда открыт нижний пищеводный сфинктер – имеется «кислотный карман», и в ряде случаев идет заброс именно из него. Нарушение моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта – это дискинезия мышечной стенки, это гипо- и гипертонические дискинезии. Соответственно, это проявляется клинической симптоматикой: тяжесть в эпигастрии, чувство раннего насыщения, потеря аппетита, вздутие живота, запоры, спастические боли, диарея. Дискинезия сфинктеров приводит к изжоге, отрыжке, срыгиванию, чувству переполнения в эпигастрии и дисфагии. Это нарушения иннервации по мышечной системе.
А вот что касается неалкогольной жировой болезни печени, то хотелось бы обратить ваше внимание, что из дошедших до нас литературных источников, известно, что жировую болезнь печени, не связанную с употреблением алкоголя, впервые описал у пациентов с сахарной болезнью немецкий клиницист и патолог Фридрих Теодор фон Фрерихс, который уже в XIX веке обратил на это внимание. И только в 1980 году неалкогольная жировая болезнь печени была выделена в самостоятельную нозологическую единицу, и Людвиг описал в печени пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, изменения сходные с таковыми при алкогольном поражении печени.
Жировая дистрофия печени – это патологический процесс, при котором у людей, не злоупотребляющих алкоголем, в печени накапливается жир. Жировая дистрофия печени широко распространена, и в большинстве случаев она не вызывает симптоматики. И только наличие воспалительного процесса, который приводит к стеатогепатиту и последующему развитию цирроза и печеночной недостаточности, проявляется клинической симптоматикой.
Неалкогольный стеатогепатит при наличии сахарного диабета 2-го типа является ведущей гастроэнтерологической симптоматикой, и составляет от 25 до 75% пациентов. Когда мы имеем у пациентов ожирение, НАСГ диагностируется только у 20%. А при наличии стеатогепатита неалкогольный стеатогепатит диагностируется у 90% в сочетании с сахарным диабетом и ожирением. Метаболический синдром, который раньше включал дислипидемию, атеросклероз, гипертензию, сахарный диабет 2-го типа – такой смертельный квартет, «дирижером» которого является инсулинорезистентность, в настоящее время пополняется стеатогепатитом и, вероятней всего, будет пополняться и липоматозом поджелудочной железы.
Печень – главный орган-мишень, который поражается при метаболическом синдроме. Инсулинорезистентность развивается у 30% взрослых людей, имеющих ожирение. Накопление липидов внутри гепатоцитов способствует нарушению обмена, в частности глюконеогенезу и гликогенолизу. И жировая дистрофия печени, которая встречается у 20% взрослого населения, при наличии воспалительного процесса, в дальнейшем, переходит в неалкогольный стеатогепатит, и при определенных условиях развитие приходит и к циррозу печени и печеночной недостаточности.
В этапах развития неалкогольной жировой болезни печени увеличение воспаления в абдоминальной жировой ткани, генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды имеют значительные перспективы, потому что генетическая предрасположенность имеет очень важное значение, особенно с возрастом. И обратите внимание, что кардиологические осложнения, такие как атеросклероз, жировая дистрофия и НАЖБП идут параллельно. Это связано с тем, что повышается уровень свободных жирных кислот, воспалительных цитокинов, инсулинорезистентность. Оксидативный стресс приводит к воспалению, липотоксичности и к повышению липопротеидов очень низкой плотности, низкой плотности триглицеридов, гипергликемии, постпрандиальной гиперлипидемии и инсулинорезистентности. Это приводит к дальнейшему развитию и, в частности, к стеатогепатиту. Соответственно, повышается количество воспалительных цитокинов, и развивается фиброзная ткань.
Насколько слов хочу сказать о гепатоцитах и балочной системе строения печени. На периферии здесь будет находиться триада, включающая в себя желчные протоки, портальную вену, печеночную артерию, центральную артерию. И жировая инфильтрация представлена микро- и макровизикулярной инфильтрацией, и скапливается в основном вокруг центральной вены. В дальнейшем, при развитии фиброза можно заметить нарушение архитектоники. Поэтому это проявляется клинической симптоматикой: тяжестью в правом подреберье, дискомфортом, увеличением размера печени, которая изменяется структурно и уплотняется.
Можно заметить, что дальнейшее развитие приводит к циррозу печени, портальной гипертензии, варикозному расширению вен пищевода. Существует схема патогенеза по современным данным Kenneth Cusi, в которой значимо подтверждается также инсулинорезистентность, воспаление, увеличение свободных жирных кислот. И очень важен также цитокиновый эффект, воспалительный процесс, который запускает цитокины, активизируется Купферовская клетка, «звездчатая» клетка. И это приводит к активации иммунного ответа, развитию воспалительного процесса в печени, в которой изначально был стеатоз. И в дальнейшем развитие фиброза может приводить и к стеатогепатиту с фиброзом и циррозу печени.
Следует обратить внимание, что кроме липолиза большое значение придается адипоцитокинам, адипонектину и секреции липопротеидов низкой плотности, которые и являются основными структурными элементами запуска активности процесса. Несомненно, стелатные клетки и активизация Купферовских клеток – ключевой момент.
Обсуждается несколько теорий патогенеза неалкогольной жировой болезни печени. Если до последнего времени мы говорили о теории «двойного удара», которую представил Tilg, и эта теория включала митохондриальную дисфункцию, несостоятельность мембран, повышение активности тумор-некротизирующего фактора, интерлейкинов, апоптоза и повторного удара, то сейчас, кроме данной теории, мультифакторный патогенез или теория «параллельных ударов» включает в себя и влияние микробиоты. Таким образом, кишечник дает дополнительный параллельный удар, кроме липидной нагрузки, кроме активизации цитокинов.
Таким образом, удар, при котором кишечная микрофлора приводит к стимуляции Toll-рецепторов печени, очень важен. И сейчас, кроме нарушения липидного обмена, также обсуждается и микробиота, которая очень важна в понимании проблемы. Микробиота и иммунные механизмы, влияющие на метаболизм в печени, очень важны, потому что изменение микробиоты стимулирует секрецию и проницаемость энтероцитов, приток микробиологических компонентов. И липосахариды активируют рецепторы TLR4 и 9, что приводит к росту фактора некроза опухоли и развитию неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатита.
В алгоритме диагностики неалкогольной жировой болезни печени обязательно обсуждается синдром цитолиза, обсуждается в анамнезе употребление алкоголя. Несомненно, важно исключать другие заболевания печени, которые могут влиять на повышение активности ферментов цитолиза и холестаза. Но ключевым моментом является анализ факторов риска метаболического синдрома, который был перечислен, с его критериями: инсулинорезистентности, сахарного диабета 2-го типа.
И повышение активности ферментов, которое длится более шести месяцев, и возможности снижения этого симптома, который возникает с синдрома цитолиза, который не купируется в течение шести месяцев, требует контроля биопсии печени. И биопсия печени проводится в ряде случаев, когда не ясен генез заболевания печени, и когда доктор сомневается, ставя диагноз. Поэтому наличие повышенной массы тела, в частности индекс массы тела, превышающий 36 и 40, конечно, требует дополнительного хирургического лечения, в частности гастропластики, липосакции и так далее.
При лечении пациентов с сахарным диабетом мы должны включить в план обследования следующие исследования: гамма-глютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, АЛТ, АСТ, УЗИ печени. Соответственно, тактика ведения такого пациента зависит от диагностики. Эластография печени, фибро-тест, УЗИ – все это имеет значение в диагностике, если не делается биопсия. И в лечении неалкогольной жировой болезни печени в стадии стеатоза требуется коррекция ожирения, инсулинорезистентности, дислипидемии. На стадии стеатогепатита – устранение окислительного стресса, воспаления и фиброза.
Обращаю ваше внимание, что инсулиносенситайзеры, антиоксиданты, гиполипидемические препараты, желчегонные и гепатопротекторы: фосфолипидные препараты нового поколения «Резалют Про», урсодеоксихолиевая кислота, эссенциальные фосфолипиды, орнитин-аспартат – они всегда обсуждаются в лечении неалкогольной жировой болезни печени. Также используются антимикробные препараты и пробиотики.
Современная технология производства использована в препарате «Резалют Про» – полный цикл бескислородного производства. Эти современные технологии исключают искусственные добавки, красители, стабилизаторы.
В 2010 году было проведено достаточно серьезное многоцентровое проспективное открытое наблюдательное когортное исследование на 580 пациентах, которое проводилось в 55 лечебных учреждениях Российской Федерации. Это исследование представляло собой наблюдение за пациентами с жировой дистрофией печени, а анализировался как липидный спектр, так и синдром цитолиза у таких пациентов. И выявили, что положительная динамика на фоне трехмесячного приема пациентами препарата «Резалют Про» в дозе 2 капсулы по 300 мг три раза в сутки приводило к статистически достоверной динамике синдрома цитолиза и липидного профиля. Также у пациентов с токсическими поражениями печени имелась положительная динамика на фоне применения данного препарата.
В заключение я хотела бы сказать, что наиболее частыми гастроэнтерологическими осложнениями при сахарном диабете являются заболевания пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки. В последнее время к гастроэнтерологическим осложнениям сахарного диабета стали относить изменение липидного отдела, которое приводит к возникновению таких заболеваний, как неалкогольная жировая болезнь печени, билиарный сладж, хронический панкреатит. Гастроэнтерологические нарушения встречаются достаточно часто – до 75% у пациентов с сахарным диабетом. И различные осложнения могут поражать микробиоту, определяют большой выбор лечебной тактики и требуют патофизиологического понимания. В современный метаболический контроль при сахарном диабете включаются, конечно, и гастроэнтерологические нарушения. Обращается внимание на микрофлору кишечника, на наличие стеатореи, креатореи, амилореи, синдром цитолиза, анализируется холестаза.
Соответственно, при лечении гастроэнтерологических осложнений сахарного диабета требуется изменение образа жизни, симптоматическая терапия прокинетиками, пробиотиками и ферментами, длительное использование инсулиновых сенситайзеров, а также гепатопротекторов, в частности препарата нового поколения из фосфолипидов «Резалют Про» по 2 капсулы 3 раза в день перед едой в течение трех месяцев. Перспектива отдыха на природе, которая приводит в ряде случаев к ожирению и является фактором риска для развития сахарного диабета, должна, наверное, минимизироваться и сопровождаться активным отдыхом на природе.