ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

Инновационные технологии в терапии рецидивирующих злокачественных опухолей
ПУБЛИКАЦИИ

Инновационные технологии в терапии рецидивирующих злокачественных опухолей

04 Августа 2017

Актуальность

Аутологичные Т-клетки, перепрограммированные на синтез химерного антигена к рецепторам (CARs) против лейкимических антигенов, таких как CD19 на В-клетках, могут быть высокоэффективны в лечении рефрактерного рецидивирующего лейкоза. Однако данные терапевтические клетки изготавливаются в индивидуальном порядке, что возможно сделать не у всех пациентов. В частности, это невозможно выполнить у больных, имеющих недостаточное число здоровых Т-клеток.

Процесс получения CAR

В некоторых случаях, возможно использовать Т-клетки, соответствующие по HLA гемопоэтическим аллогенным стволовым клеткам донора. Однако процесс изготовления таких CAR Т-клеток занимает много времени. Помимо этого, доступ к терапии CAR Т-клетками сильно ограничен, а сбор, экспертиза и доставка материала требуют специальных условий и знаний.

  • Альтернативным подходим можно считать использование имеющихся в наличии, не сопоставимых по HLA, донорских клеток. Однако преодоление HLA барьера, а также «гомеостатического соревнования» донорских и хозяйских Т-лимфоцитов, часто не получается избежать. Также необходимо отметить, что не сопоставимые по HLA Т-клетки могут ускользать от иммунного ответа хозяина и антилейкимический эффект развивается без развития реакции «трансплантат против хозяина». Лимфодеплеция (устранение собственных клеток, способных снижать активность CAR-T-лимфоцитов) может уменьшить «соревнование» между Т-клетками и минимизировать риск отторжения аллогенных клеток.
  • Иммуносупрессивные препараты, такие как флударабин и циклофосфамид, могут применяться в комбинации с антителами (к примеру, алемтузумабом (anti-CD52)) или антитимоцитарным глобулином.

Редактирование генома

  • Подавление продукции CD52 путем генетического редактирования Т-клеток позволяет вводимым клеткам избежать деплецирующего эффекта алемтузумаба.
  • При одновременном редактировании генов рецепторов Т-клеток снижается риск развития реакции «трансплантат против хозяина». Исследователи показали успешное применение таких клеток, таргетных к CAR19, у двух HLA-несопоставимых детей с рефрактерным рецидивирующим лимфолейкозом.

Qasim и коллеги показали, что пациентам с рефрактерным рецидивирующим лейкозом можно предложить альтернативное лечение. Они впервые произвели генетическое редактирование Т-клеток с использованием эффектора нуклеаы, подобного активации транскрипции (TALEN). Ученые генерировали функционирующие CAR Т-лимфоциты. Готовые CAR Т-клетки исследователи использовали для лечения двух детей с рецидивирующим рефракторным острым лимфолейкозом, что позволи ло впоследствии выполнить трансплантацию аллогенных стволовых клеток.

По словам ученых, данная технология по редактированию генома может дать большую надежду в трансплантологии.

Источник: Waseem Qasim, Hong Zhan, Sujith Samarasinghe, et al. Science Translational Medicine 2017; 9(374): eaaj2013.