Стенограмма лекции
Всероссийского Интернет Конгресса специалистов по Внутренним Болезням
00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– Сейчас не менее интересный лектор. Доктор медицины, профессор Буеверов Алексей Олегович. Мы выходим на печеночную энцефалопатию. Сейчас Алексей Олегович даст нам практические рекомендации, как себя вести у пациентов с печеночной энцефалопатией. Пожалуйста, Алексей Олегович.
Алексей Олегович Буеверов, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги!
Безусловно, эта тема весьма актуальная и многие годы изучающаяся. Понятно, что за отведенные мне 20 минут (я даже постараюсь сократить немножко время) не удастся полностью осветить эту проблему. Собственно, это и не моя задача, поэтому давайте обратимся к практическим рекомендациям ведения таких пациентов.
• Начнем с первого клинического примера. Представляется пациент: мужчина 47 лет, у которого 23 года назад был обнаружен HBs-антиген. Жалоб он не предъявляет, клинические заболевания печени отсутствуют.
Пациент родился в Архангельской области. В настоящее время живет в Московской области. Работает учителем. Из оперативных вмешательств отмечается аппендэктомия, проведенная в возрасте 17 лет.
Пациент не курит. Алкоголь употребляет редко (эпизодически) – 1-2 раза в месяц.
Лабораторные данные у него достаточно тревожные. В частности, отмечается весьма глубокая тромбоцитопения: 98 тыс./мкл. Незначительное повышение трансаминаз: аланиновая – 69, аспарагиновая – 65 единиц на литр при верхней границе нормы 40. Некоторое повышение общего билирубина за счет обеих фракций. На нижней границе нормы альбумин – 3,5. Немного удлинено Международное нормализованное отношение – до 1,3.
При детальном исследовании маркеров подтверждается наличие HBs-антигена. HBе-антиген негативный. Выявлена ДНК вируса гепатита B в количестве 5 миллионов МЕ/мл. Маркеры вируса гепатита D отсутствуют. Также не обнаружены маркеры вируса гепатита С и вируса иммунодефицита человека.
При ультразвуковом исследовании выявляется спленомегалия, расширение селезеночной вены.
Пациенту, так как он поступил сразу в специализированное учреждение, был выполнен весьма простой, но в то же время весьма информативный тест связи чисел. Время его выполнения было удлинено в полтора раза. Это уже свидетельствовало о наличии у пациента по крайней мере латентной печеночной энцефалопатии.
Несмотря на признаки печеночной недостаточности, признаки тромбоцитопении – она не была критической, поэтому больному была выполнена биопсия печени. Индекс гистологической активности составил 8 баллов, что соответствует границе между низкой и умеренной активностью. Индекс фиброза подтвердил цирротическую трансформацию печени и составил 4 балла по шкале METAVIR.
03:12
• Второй клинический пример. Это женщина 58-ми лет, которая обратилась к врачу активно с жалобами на нарушение сна, периодические так называемые «провалы» в памяти.
При объективном исследовании у нее отмечались телеангиэктазии, субиктеричность склер. При целенаправленном исследовании определялся хлопающий тремор или астериксис.
Пациентка – житель Алтайского края. Работает в настоящее время заместителем директора фабрики.
Надо сказать, что при беседе с самой больной и с ее родственниками было констатировано, что на протяжении более 20 лет она употребляет алкоголь в умеренных дозах, существенно превышающих в то же время гепатоксические дозы для женщин: от 80 до 100 граммов этанола в день.
В лабораторных данных отмечается некоторое преобладание активности аспарагиновой трансаминазы: ее активность составила 90 единиц на литр. Аланиновой – 84 единицы на литр.
Активность гамма-глутамилтранспептидазы составила 251 единиц на литр, что еще раз подтверждало алкогольный генез ее заболевания печени. В норме у пациентки были электролиты. В два раза повышен уровень общего билирубина. Некоторое снижение сывороточного альбумина и удлинение Международного нормализованного отношения, свидетельствующее о лабораторных признаках печеночной недостаточности.
Вирусные маркеры при двукратном обследовании у пациентки обнаружены не были. При УЗИ брюшной полости не обнаружено асцита, но выявлена спленомегалия, расширение воротной и селезеночной вены.
Наконец, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) продемонстрировала признаки портальной гастропатии и варикозное расширение вен пищевода I степени.
05:18
Напомню, что общие патогенетические механизмы печеночной энцефалопатии представлены двумя вариантами, которые в первом случае более характерны для фульминантной печеночной недостаточности (острого повреждения печения). Во втором варианте более характерны для цирроза печени (хронического повреждения печени).
Тем не менее, следует помнить, что они могут нередко между собой пересекаться. В частности, когда острые повреждения печени наслаиваются на уже присутствующие хронические.
Первый патогенетический механизм – это острое или хроническое заболевание печени, сопровождающееся выраженным снижением ее детоксицирующей функции. Это соответствует эндогенной печеночной энцефалопатии и связано с повреждением печени.
Во втором варианте, существенно чаще имеющем место при циррозе печени, отмечается формирование функциональных или органических шунтов между системами портального и общего кровообращения, ведущих к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг. Этот механизм обозначается как портосистемная энцефалопатия.
Что касается основных патогенетических факторов, то на сегодняшний день накоплена информация, что в независимости от того, с каким вариантом печеночной энцефалопатии мы имеем дело, они представлены тремя основными блоками.
- Действие эндогенных токсинов кишечного происхождения.
- Дисбаланс нейротрансмиттеров и аминокислот.
- Изменение непосредственно постсинаптических рецепторов и проницаемости гематоэнцефалического барьера.
07:04
Этот слайд взят из лекции Владимира Трофимовича Ивашкина, представленной несколько лет назад на одной из Гастроэнтерологических недель. Его название: «Последствия бактериальной транслокации».
Несмотря на свою громоздкость и подробность, он с современных позиций весьма подробно и детально освещает роль бактериальной транслокации в патогенезе в том числе и печеночной энцефалопатии.
Вы видите, что распад грамотрицательной кишечной микрофлоры приводит к высвобождению бактериального липополисахарида. Он же – эндотоксин, который при миграции через кишечную стенку стимулирует антиген-презентирующие клетки (в данной ситуации это клетки Купфера и дендритные клетки печени) через так называемые толл-рецепторы. В первую очередь, толл-подобные рецепторы IV типа.
Активация клеток Купфера ведет, в свою очередь, через действие транскрипционного ядерного фактора NF-kB к выбросу в данной клеточной популяции большого количества цитокинов: фактора некроза опухолей-альфа, интерферона-гамма. Они, в свою очередь, стимулируют как адаптивный, так и иннатный иммунитет.
В отношении адаптивного иммунитета мы сталкиваемся со стимуляцией Т и В-клеток. В-клетки продуцируют иммуноглобулин А, который в еще большей степени повреждает кишечный эпителий. Тем самым замыкается порочный круг в виде бактериальной транслокации и иммунной стимуляции, которая ее еще более усиливает.
Следовательно, уже на этом этапе мы можем предположить, что влияние на бактериальную (токсиновую) транслокацию путем назначения антибиотиков, действующих преимущественно в просвете кишки, существенно уменьшит поток эндотоксина через кишечную стенку. Уменьшит выброс провоспалительных и проапоптогенных цитокинов.
09:28
Одна из рабочих классификаций печеночной энцефалопатии, предложенная специалистами Американской Ассоциации по изучению печени, подразделяет данный синдром на следующие группы.
Фульминантная печеночная недостаточность. Она стоит отдельно.
Также отдельно фигурирует портосистемное шунтирование без патологии печени. Оно далеко не всегда приводит к развитию энцефалопатии.
Наконец, разные варианты энцефалопатии как результат цирротической трансформации печени.
Выделяют эпизодическую энцефалопатию, которая подразделяется на индуцированную, спонтанную и рецидивирующую.
Выделяется минимальная или латентная энцефалопатия, которая, как следует из ее названия, может быть определена только при проведении специальных диагностических тестов.
Наконец, выделяется персистирующая печеночная энцефалопатия, которая подразделяется на легкую, тяжелую и так называемую медикаментозно-зависимую.
Как вы понимаете, исходя из конкретного варианта печеночной энцефалопатии, и назначается соответствующая индивидуализированная терапия данного синдрома.
Клиническое и экономическое значение печеночной энцефалопатии очень велико.
Частота ее весьма и весьма высока. Латентная энцефалопатия, по разным данным, у пациентов с циррозом отмечается в 20-85% случаев, манифестная – в 30-45%, манифестная после портокавального шунтирования (в том числе наложения трансвнутрипеченочного портосистемного анастомоза – типс) колеблется от 10% до 50%.
Если у пациента есть манифестная печеночная энцефалопатия, это уже априори определяет его менее благоприятный прогноз по сравнению с больным с отсутствием энцефалопатии.
Однолетняя выживаемость, как вы видите, составляет 42% у пациентов с манифестной энцефалопатией. Трехлетняя – всего лишь 23%.
Наконец, цена вопроса. По данным американских врачей, в 1994-м году средний койко-день пациента с энцефалопатией (у них, надо сказать, койко-день существенно короче, чем, например, в Российской Федерации, по медико-экономическим стандартам) составил 8 дней. Стоимость ведения такого пациента – 13 000 долларов США.
В 2004-м году средний койко-день сократился – лечение стало более интенсивным. Он сократился до 5 дней. Тем не менее, стоимость повысилась почти в 2 раза – до 24 000 долларов США.
12:17
Подходы к лечению печеночной энцефалопатии весьма и весьма многообразны. Это многообразие определяется и комплексностью патогенетических механизмов печеночной энцефалопатии, и многообразием ее клинических форм.
Я не буду перечислять все, что применяется в тех или иных исследованиях, либо применялось ранее для лечения печеночной энцефалопатии. На сегодняшний день базисными препаратами остается применение лактулозы или лактитола, орнитин-аспартата и антибиотиков.
Далее более подробно остановимся на выборе антибиотика, потому что в последние годы в этом вопросе произошли существенные изменения.
Следует сказать, что общие мероприятия для лечения печеночной энцефалопатии могут иметь очень важное клиническое значение. Безусловно, иногда к ликвидации данного синдрома приводит элиминация этиологического фактора: например, прекращение приема алкоголя или подавление репликации вируса гепатита B у пациента с B-вирусным циррозом.
Элиминация триггерных и отягощающих факторов тоже может привести (особенно в случаях с эпизодической энцефалопатией) к купированию данного приступа.
Ограничение пищевого белка в настоящее время рекомендуется только пациентам с индивидуальной непереносимостью белка, потому что жесткое ограничение белка, практиковавшееся еще 2-3 десятилетия назад, приводит к распаду белков собственных мышц. С одной стороны, к усугублению трофологической недостаточности, вообще характерной для пациентов с циррозом. Кроме того, к усилению печеночной энцефалопатии.
Регулирование частоты стула, которое достигается, как правило, применением лактулозы или лактитола. Общее правило: стул у пациента с циррозом должен быть не реже чем 2 раза в день, и не чаще чем 3.
Наконец, при острой или обострении хронической печеночной энцефалопатии применяются очистительные клизмы с лактулозой.
14:32
Что касается триггерных факторов, то часть из них действует непосредственно на головной мозг (даже большая часть). Часть из них действует на печень. Но значительное количество триггерных факторов действует как на печень, так и на головной мозг.
К ним в порядке убывания значимости относятся:
- желудочно-кишечное кровотечение;
- избыток пищевого белка;
- запоры;
- любая инфекция;
- употребление алкоголя;
- передозировка лекарственных препаратов (диуретики, барбитураты, фенотиазины, бензодиазепины и ряд других);
- операция портокавального шунтирования;
- любые другие хирургические вмешательства;
- наконец, выполнение массивного парацентеза.
Учитывая более чем 40-летний опыт изучения печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом, можно сказать, что наибольшей доказательной базой обладают три препарата:
- лактулоза;
- L-орнитин-L-аспартат;
- наконец из всех кишечных антибиотиков в настоящее время, как я покажу далее (это будет мнение ведущих гепатологических ассоциаций мира), относится именно рифаксимин.
При этом следует учитывать, что разные звенья патогенеза печеночной энцефалопатии нередко вынуждают врача комбинировать эти лекарственные препараты.
16:00
Что касается лактулозы, то здесь приведена выборка из трех исследований, которые были представлены на одной из сессий Американской Ассоциации по изучению печени. Как вы видите, дозировка составляла от 90 до 60 мл. Срок лечения – от одной до двух недель. Эффективность, в общем-то, была неплохая, но в то же время варьировала от 50% до 70%. То есть далеко не у всех пациентов иммунотерапия лактулозой приводила к значимому эффекту в отношении печеночной энцефалопатии.
Что касается антибиотиков, то они применяются уже не первое десятилетие. Все начиналось с аминогликозидного ряда антибиотиков, действующих преимущественно в кишке.
Но в настоящее время от них практически отказались, потому что для таких антибиотиков, как неомицин и паромомицин, эффективность, как правило, была не выше лактулозы, по данным большинства исследований. Тем не менее, препараты характеризовались еще и выраженными побочными эффектами – в первую очередь, ото- и нефротоксичностью.
Что касается метронидазола, то эффективность его дискутабельна. Исследования весьма противоречивы. При длительном приеме выясняется, что этот препарат может вызывать нейротоксичность.
Исследования, посвященные рифаксимину (дальше я постараюсь это продемонстрировать) демонстрируют, что его эффективность, по меньшей мере, сравнима с эффективностью лактулозы, а по целому ряду других исследований превышает его.
Кроме того (это немаловажно для препарата для лечения энцефалопатии), применение рифаксимина безопасно при длительном приеме.
Итак, рифаксимин, поступающий в Российскую Федерацию под коммерческим названием «Альфа Нормикс» («Alfa Normix»), представляет собой невсасывающийся, что очень важно, кишечный антибиотик. Дозировка его, заметьте, весьма высокая: 2200 мг/день [на слайде – 1200 мг/день]. Это составляет 6 капсул в сутки.
При высокой эффективности препарат характеризуется хорошей переносимостью. По данным последних исследований, наблюдается низкий риск развития резистентности при длительном приеме.
Очень строгая в своих критериях отбора, в первую очередь, с точки зрения безопасности препаратов «Food and Drug Administration» (Администрация по пищевым продуктам и лекарствам США) в марте 2010-го года официально одобрила рифаксимин в качестве лекарственного средства, предотвращающего рецидивы печеночной энцефалопатии.
18:58
Что касается результатов исследований. Несколько их будет приведено далее. Вы видите здесь сравнительные исследования рифаксимина в сравнении с неомицином у пациентов с печеночной энцефалопатией I-II степени.
Как вы видите, по таким результатам как тест связи чисел и уровень аммиака в крови, рифаксимин существенно превосходил неомицин. Естественно, при намного лучшем профиле безопасности.
Рифаксимин в сравнении с невсасывающимся дисахаридом лактитолом тоже продемонстрировал, что на конец исследования по таким параметрам, как индекс энцефалопатии и среднее улучшение состояния печеночной энцефалопатии, существенно превосходил лактитол.
Наконец, самые последние данные, опубликованные во 2-й половине прошлого года. Они продемонстрировали, что рифаксимин при длительном приеме (как вы видите, срок наблюдения – от 80 до 100 месяцев) повышал выживаемость больных циррозом за счет уменьшения риска развития спонтанного бактериального перитонита.
Коллеги, как мы понимаем – не так уж много в нашем врачебном арсенале препаратов, которые могут действительно повлиять на выживаемость пациентов с циррозом печени. По одному исследованию, пусть пока его можно обозначить как «пилотное», рифаксимин, по-видимому, пополнит эту немногочисленную когорту препаратов.
20:43
В заключение вернемся к двум клиническим примерам, с которых начали.
Первый пациент: мужчина 47-ми лет, не употребляющий алкоголь. У него был диагностирован цирроз печени вирусной этиологии положительным HBs-антигеном, отрицательным HBe-антигеном, с высокой вирусной нагрузкой класса А по Чайлду-Пью. Латентная печеночная энцефалопатия.
Пациенту был назначен «Энтекавир» («Entecavir») – препарат, подавляющий репликацию вируса гепатита B, и препарат выбора у пациентов с циррозом за счет очень хорошего профиля по низкой частоте развития резистентности вируса. И пациенту был назначен препарат «Альфа Нормикс».
Не оценивая здесь результаты применения «Энтекавира», следует сказать, что через 21 день пациенту был повторно проведен тест связи чисел. У него была выявлена полная нормализация данного показателя: латентная печеночная энцефалопатия у больного была купирована.
Вторая пациентка с алкогольным циррозом печени – более тяжелым (класс B по Чайлду-Пью), с портальной гипертензией, наличием варикозных вен пищевода I стадии и печеночной энцефалопатией II стадии.
Было назначено лечение. В первую очередь, она была проконсультирована наркологом, потому что сама признавала, что не может отказаться от употребления алкоголя полностью.
Ей был назначен «Пропранопол» («Propranolol») в дозе 20 мг 2 раза в день.
Ей был назначен препарат «Контролок» («Controloc») вследствие наличия у нее портальной гастропатии.
Почему был выбран «Пантопразол» («Pantoprazole»): этот препарат в наименьшей степени среди ингибиторов протонной помпы взаимодействует с другими лекарственными препаратами и является препаратом выбора у пациентов, получающих множество лекарственных средств.
Также пациентке была назначена лактулоза. Доза лактулозы варьировала от 15 до 30 мл/день в зависимости от частоты стула.
«Альфа-Нормикс» в дозе 1200 мг/день.
Уже через 14 дней была отмечена полная нормализация сна и психического статуса. То есть энцефалопатия II стадии у пациентки была купирована.
Это заключительный слайд. Он демонстрирует рабочий алгоритм. Естественно, как и все алгоритмы, он не представляет собой некое абсолютное руководство к действию, но, на мой взгляд, весьма подходит для ориентировочных действий практикующего врача.
Если у пациента отсутствуют клинические признаки печеночной энцефалопатии, необходимо провести психометрическое тестирование. Самый простой – тест связи чисел. Есть несколько других тестов, его заменяющих.
Если нет латентной печеночной энцефалопатии, мы этот вопрос откладываем. Если она есть, назначается один из трех препаратов, обладающих наибольшей доказательной базой: лактулоза, рифаксимин, L-орнитин/L-аспартат.
Если же у пациента имеются клинические признаки печеночной энцефалопатии, как во втором примере, то назначается базисная терапия с элиминацией возможных триггерных и отягощающих факторов. Назначается терапия лактулозой и один из двух препаратов: либо рифаксимин, либо орнитин-аспартат.
Если печеночная энцефалопатия купирована, мы возвращаемся к вопросу психометрического тестирования. Если она не купирована, пациенту назначается комбинированная терапия из трех препаратов. Возможно, с добавлением каких-то дополнительных лекарственных средств. В идеале такие пациенты должны рассматриваться как кандидаты на трансплантацию печени.
Спасибо.
24:36