Старая гипотеза и новые данные.
АГ | — | артериальная гипертония |
АК | — | антагонисты кальция |
АПФ | — | ангиотензинпревращающий фермент |
БРА | — | блокаторы рецепторов ангиотензина II |
ИДР | — | инвазивный дольковый рак |
ИПК | — | инвазивная протоковая карцинома |
МВДВ | — | медленное высвобождение действующего вещества |
Предпосылки к проведению исследования
Недавно были опубликованы результаты популяционного исследования случай—контроль, в ходе которого проверяли давно забытую гипотезу о связи между приемом антагонистов кальция (АК) и увеличением риска развития рака [1].
В целом антигипертензивные препараты первого ряда относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным средствам в США. Только в 2010 г. число выписанных рецептов на такие препараты, как -блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, АК и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) достигало 191,5; 168,7; 131,0; 97,9 и 83,7 млн, что в целом составляло 678,2 выписанных рецептов. Несмотря на широкое использование антигипертензивных препаратов, имеется лишь относительно небольшое число исследований, которые были посвящены оценке связи между применением препаратов, относящихся к разным классам антигипертензивных средств, и риском развития рака груди. Результаты ранее выполненных 12 исследований, в ходе которых оценивалась такая связь с использованием препаратов, относящихся хотя бы к одному классу, были противоречивыми: данные, полученные в 4 исследованиях, указывали на наличие связи между приемом АК или диуретиками и риском развития рака груди [2—5], но в 8 других исследованиях такую связь установить не удалось [6—13]. Следует, однако, отметить, что в таких исследованиях, где не удалось выявить связь между применением АК и риском развития рака груди, редко оценивали эффекты препаратов, относящихся более чем к одному классу антигипертензивных средств, а также не учитывали длительность их приема. Получение обобщенных данных, полученных в ходе выполнения исследований представляет собой трудную задачу из-за различий по характеристикам больных и применяемым протоколам (в некоторых из них анализировали данные о больных, госпитализированных по поводу определенных заболеваний, а некоторые исследования представляли собой популяционные исследования случай—контроль или когортные исследования). Кроме того, в эти 12 исследований было включено слишком мало случаев развития рака, причем в 5 из них анализировали менее 100 таких случав [2, 7, 10, 11, 13], а в 3 других менее 400 случаев [3, 6, 9]. Более того, включение больных в 3 наиболее крупных исследованиях выполнялось в 90-е годы ХХ века, поэтому в ходе выполнения анализа невозможно было оценить эффекты применения более современных форм антигипертензивных препаратов и более длительного периода их приема.
Цель исследования
Оценить связь между применением антигипертензивных препаратов, относящихся к основным классам антигипертензивных средств, и риском развития таких двух наиболее распространенных гистологических типов рака груди, как инвазивная протоковая карцинома (ИПК) и инвазивный дольковый рак (ИДР), в современной популяции женщин, находящихся в постменопаузе, которые принимали антигипертензивные препарата в течение более продолжительного периода, чем в ходе ранее выполненных клинических исследований.
Структура исследования
Популяционное исследование случай—контроль.
Материал и методы исследования
В исследование включали данные о женщинах 55—74 лет, проживающих в трех самых крупных городских округах Сиэтла, у которых в период с января 2000 по декабрь 2008 г. была диагностирована первичная инвазивная форма рака груди.
Такие женщины составляли в целом группу случая. В ходе выполнения исследования были сформированы также две подгруппы случая, в одну из которых включали женщин с ИПК, а в другую с ИДР. Учитывая более высокую частоту ИПК, из всех данных о женщинах с ИДР в анализ включали только 25% женщин. В каждой возрастной подгруппе, сформированной по 5-летним возрастным интервалам, больных с ИПК подбирали больным с ИДР с учетом распространенности ИДР. При необходимости для подтверждения возможности включения в исследование, а также для определения гистологического типа рака отчеты о гистологических исследованиях подтверждались централизованно. Из 2495 отобранных женщин 1984 женщины были опрошены, включая 1068 и 916 больных с ИДР и ИПК соответственно. От участия в исследовании отказались 17% женщин, а 3% больных умерли до интервьюирования. В процессе формирования контрольной группы с целью обеспечения случайного порядка телефонных звонков женщинам из общей популяции трех округов применяли метод Митовски—Ваксберга.
В связи с отсутствием стационарного телефона 36 женщин не могли быть включены в группу контроля, но такие женщины составляли лишь 1,2% от общего числа возможных участниц, которые могли быть включены в эту группу. Женщины группы контроля были подобраны по возрасту участницам группы случая в каждой возрастной подгруппе, сформированной по 5-летним возрастным интервалам, с использованием одношагового отбора с целью достижения соотношения 1:1:1 между участницами контрольной группы и больными с ИДР и ИПК. Из 1313 женщин, которых можно было включить в контрольную группу, 902 (69%) женщин были опрошены, а 411 (31%) отказались от участия в исследовании.
Интервьюирование выполняли с использованием структурированной анкеты, в которой отмечались подробные данные о наличии артериальной гипертонии (АГ), заболевания сердца, а также о применении ингибиторов АПФ, БРА, -блокаторов, АК, диуретиков или о сочетанном приеме антигипертензивных препаратов, независимо от показаний. Кроме того, в анкете отмечалась дата начала и окончания приема препаратов, их название, применяемые дозы, пути введения, режим использования (число дней в течение месяца, когда больной применял препарат), а также показания к применению.
Использовали две тактики, помогающие женщинам вспомнить подробности применяемой терапии. Во-первых, поскольку антигипертензивные препараты обычно принимаются в течение длительного периода, участниц просили показать все флаконы выписанных препаратов, которые они принимают в настоящее время. Во-вторых, для того, чтобы напомнить женщинам о препаратах, которые они принимали ранее, им показывали фотографии таблеток наиболее часто применяющихся антигипертензивных препаратов (организованных по категориям), а также демонстрировали им карточки с названиями оригинальных препаратов и их непатентованных аналогов. Ранее сообщалось, что использование такого подхода обеспечивает сильную связь между сообщениями женщин о принимаемых препаратах и записях об их выписке [14]. Кроме того, всех участниц дополнительно спрашивали о наличии у них известных факторов риска развития рака груди, включая соответствующие данные о гинекологическом анамнезе, перенесенных заболеваниях, обследованиях с целью выявления рака груди и семейном анамнезе, а также получали информацию о размерах тела, образе жизни и демографических характеристиках, включая указание на на расу, которую определяли на основании сообщений участников исследования).
Для каждой участницы вопросы ограничивались только периодом, который предшествовал определенной дате. В группе случая такой датой была дата установления диагноза рака. В группе контроля определенную дату выбирали таким образом, чтобы в целом распределение дат в группе контроля соответствовало таковому в группе случая. В группе случая и группе контроля средняя продолжительность периода между указанной датой и интервьюированием достигала 18 и 20 мес соответственно, а медиана такой продолжительности — 16 и 19 мес соответственно.
В качестве контроля использовали участниц, которые никогда не принимали антигипертензивные препараты. В ходе выполнения основного анализа применяющими антигипертензивные препараты в настоящее время считались участницы, которые когда-либо принимали такие препараты в течение 6 мес или более и продолжали их использование в течение 6 мес, предшествующих дате установления диагноза рака. К ранее применявшим антигипертензивные препараты относили женщин, которые когда-либо принимали такие препараты в течение 6 мес или более и последний раз их использовали более чем за 6 мес до даты установления диагноза рака. Непродолжительное применение антигипертензивных препаратов определяли как применение их менее чем в течение 6 мес независимо от времени их применения по отношению к дате установления диагноза рака. Кроме того, для оценки возможной систематической ошибки, связанной с показаниями к назначению антигипертензивных препаратов, выполняли анализ, ограниченный только данными об участницах, которые принимали антигипертензивные препараты в настоящее время. В ходе выполнения такого анализа данные о женщинах, которые в настоящее время принимали препарат, относящийся к определенному классу, сравнивали с данными об участницах, которые не использовали такой препарат, но в настоящее время принимали антигипертензивные препараты, относящиеся к другим классам. Дополнительно оценивали риски, связанные с применением различных типов АК, в ходе которого выполняли раздельный анализ данных о женщинах, применявших коротко и длительно действующие АК, а также дигидропиридиновые и недигидропиридиновые АК. К коротко действующим АК относили верапамил, дилтиазем, нифедипин и никардипин; к длительно действующим АК относили верапамил с медленным высвобождением действующего вещества (МВДВ), дилтиазем с отсроченным высвобождением действующего вещества, амлодипин, фелодипин, нифедипин МВДВ, и исрадипин. К дигидропиридиновым АК относили амлодипин, фелодипин, нифедипин МВДВ, исрадипин, нифедипин, никардипин, а к недигидропиридиновым — верапамил, дилтиазем, верапамил МВДВ и дилтиазем с отсроченным высвобождением действующего вещества.
Для сравнения данных о больных с ИПК и ИДР с группой контроля с помощью политомического регрессионного анализа рассчитывали ОШ и 95% ДИ. Значение p рассчитывали для тенденции для каждой из категорий продолжительности применения терапии (менее 5 лет, 5—9,9 года и 10 лет и более). Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Stata/SE версия 11.2 StataCorp LP). Во всех моделях учитывали возраст (одна из трех категорий возраста), год установления диагноза рака (непрерывные данные) и территориальный округ, так что участниц группы контроля подбирали больным группы случая по этим характеристикам.
Результаты
В группах контроля и подгруппах больных с ИПК и ИДР было одинаковое распределение участниц по возрасту и ежегодному доходу семьи, а также по таким характеристикам, как наличие в анамнезе АГ, заболевания сердца и гиперхолестеринемии. По сравнению с группой контроля и подгруппой ИПК, у больных подгруппы ИДР была менее высокая вероятность принадлежности к негроидной расе, более высокая вероятность высшего образования, а также меньшая вероятность ожирения (т.е. индекс массы тела более 30 кг/м2). Как в подгруппе ИПК, так и подгруппе ИДР у больных была несколько большая вероятность иметь прямых родственников, у которых в анамнезе был рак груди, а также несколько более высокая вероятность употребления алкоголя и курения в настоящее время. Доля женщин, принимающих в настоящее время сочетанную заместительную терапию эстрогеном и прогестином в период менопаузы была наибольшей в подгруппе ИДР, средней в подгруппе ИПК и наименьшей в группе контроля.
В целом не было отмечено связи между использованием антигипертензивных препаратов в целом, в настоящее время, а также кратковременным их приемом, с одной стороны, и риском развития как ИПК, так и ИДР, с другой. Результаты анализа влияния длительного приема антигипертензивных препаратов у принимавших их в настоящее время свидетельствовали об увеличении риска развития рака груди только при использовании АК в течение 10 лет или более; причем такое увеличение риска было отмечено как для ИПК (ОШ=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,9; p=0,04 для тенденции), так и для ИДР (ОШ=2,6 при 95% ДИ от 1,3 до 5,3; p=0,01 для тенденции). Были получены некоторые данные о том, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ в течение 10 лет или более сопровождалось снижением риска развития как ИПК (ОШ=0,7 при 95% ДИ от 0,5 до 1,2) и ИДР (ОШ=0,6 при 95% ДИ 0,4 до 1,0), хотя границы ДИ для ИПК свидетельствовали, что полученные результаты могли быть случайными. Не было отмечено статистически значимой связи для оцениваемых лекарственных средств, относящихся к другим классам. В ходе выполнения анализа данных о применении диуретиков отдельно оценивали риски, связанные с приемом тиазидных и нетиазидных диуретиков, но в обоих случаях не было установлено связи с риском развития рака груди. Сходные результаты были получены и при выполнении анализа, ограниченного данными об участниках, которые принимают антигипертензивные препараты в настоящее время.
При оценке рисков, связанных с применением АК, относящихся к определенным типам, были получены некоторые свидетельства того, что риск развития рака груди может быть выше у больных, принимающих в настоящее время коротко действующие препараты. У больных, принимающих коротко действующие АК в настоящее время риск развития ИПК увеличивался в 3,7 раза (при 95% ДИ от 1,2 до 11,8), а риск развития ИДР возрастал примерно так же — в 3,6 раза (при 95% ДИ от 1,2 до 11,4). Однако, учитывая нечастое использование коротко действующих АК, оценить влияние длительности их приема было невозможно. В целом использование длительно действующих АК не было связано с увеличением риска развития как ИПК, так и ИДР, но и в данном случае применение длительно действующих АК в настоящее время, которые больные принимали в течение 10 предшествующих лет или более, сопровождалось увеличением риска развития рака груди (для ИПК ОШ=2,7 при 95% ДИ от 1,2 до 5,7, а для ИДР ОШ=2,5 при 95% ДИ от 1,2 до 5,5). Использование недигидропиридиновых АК в настоящее время, которое продолжалось в течение любого периода, сопровождалось увеличением на 60% риска развития как ИПК, так и ИДР (хотя границы ДИ для риска, рассчитанного для ИДР, позволяют предположить, что полученные результаты могли быть случайными). Однако только использование дигидропиридиновых АК в настоящее время, которое продолжалось в течение предшествующих 10 лет или более, сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития как ИПК, так и ИДР (для ИПК ОШ=3,0 при 95% ДИ от 1,0 до 8,9, а для ИДР ОШ=3,4 при 95% от 1,1 до 9,9).
Выводы
Несмотря на то, что результаты некоторых исследований позволяли предположить наличие прямой связи между применением АК и увеличением риска развития рака груди, в ходе выполнения исследования случай—контроль впервые было установлено, что длительный прием АК в особенности связан с увеличением риска развития рака груди. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения полученных результатов, а также для уточнения возможных биологических механизмов, которыми можно объяснить установленную связь.
Комментарий
Результаты крупного популяционного исследования случай—контроль позволяют предположить, что длительный прием АК сопровождается увеличением более чем в 2 раза риска развития рака груди у женщин, находящихся в постменопаузе.
Следует напомнить, что вопрос о возможной связи между приемом АК и увеличением риска развития рака поднимается не впервые: в 1996 г. M. Pahor и соавт. [11] опубликовали результаты проспективного когортного исследования, которые свидетельствовали об увеличении риска развития любого рака на 72% в когорте пожилых людей, принимавших АК, включая статистически незначимое увеличение на 65% риска развития рака груди. Затем, в 1977 г. было опубликовано сообщение о статистически значимом увеличении риска развития рака груди в 2,6 раза в другой когорте пожилых лиц, которые когда-либо принимали АК [2]. Следует отметить, что оба исследования включали небольшое число больных. Результаты выполненного позднее более крупного исследования случай—контроль и когортного исследования не подтвердили гипотезу о связи между приемом АК и риском развития любого рака [15] или рака груди [16]. Более того, в ходе выполнения 3 РКИ АК в течение 5 лет наблюдения не было отмечено увеличения риска развития рака при использовании АК [17—19].
Таким образом, интерес к гипотезе о том, что прием АК связан с риском развития рака снизился. Результаты данного исследования вновь стали основанием для того, чтобы вспомнить о ранее высказанной гипотезе о возможной связи между приемом АК и риском развития рака, в данном случае о связи между длительным приемом АК (в течение 10 лет или более) и риском развития рака груди. Наибольшая продолжительность наблюдения за больными ходе в ранее выполненных исследований по оценке связи между приемом АК и риском развития рака груди достигала 5 лет [16]. Ни в одном из этих исследований не было отмечено увеличения риска развития рака такой локализации при использовании АК.
В данное исследование было включено много больных, у которых продолжительность предшествующего применения АК достигала 10 лет или более: в группе контроля, группе ИПК и группе ИДР такое число достигало 12, 27 и 31. Статистические значимые различия по сравнению с группой контроля были получены для ИПК (ОР=2,4 при 95% ДИ от 1,2 до 4,9) и ИДР (ОР=2,6 при 95% ДИ от 1,3 до 5,3). Несмотря на отчетливую тенденцию к увеличению риска развития рака груди, ОР для продолжительности приема АК в течение 5—9,9 года существенно не увеличивался (для ИПК ОР=1,2 при 95% ДИ от 0,7 до 2,2; для ИДР ОР=1,3 при 95% ДИ от 0,8 до 2,4). ОР для ранее применявших АК (т.е. для больных, которые последний раз принимали АК более чем за 6 мес до установления диагноза рака) было близко к 1,0; однако в этой подгруппе было слишком мало участниц для оценки влияния длительности терапии. Сходные результаты были получены для дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК, для АК длительного и короткого действия (несмотря на то, что число больных, принимавших коротко действующие препараты было слишком небольшим для анализа влияния продолжительности их приема).
При обсуждении полученных результатов исследования в редакционной статье P.F. Coogan [20] задает вопрос о том, следует ли прекращать прием АК, если женщина принимала их в течение 9,9 года? И сам же дает отрицательный ответ, объясняя его тем что в ходе выполнения обсервационного исследования никогда не может быть дать ответ о причинно-следственной связи между установленными фактами, и результаты такого исследования не могут быть основанием для изменения клинической практики. С другой стороны, на вопрос, следует ли вообще не учитывать результаты этого исследования, поскольку они могли быть обусловлены вмешивающимися факторами, которые могут оказывать влияние на результаты обсервационного исследования, Coogan P.F. [20] также дает отрицательный ответ. Такой ответ он аргументирует тем, что полученные в ходе выполнения исследования данные свидетельствуют о правомочности гипотезы о связи между длительным применением АК и увеличением риска развития рака груди. Полученные данные представляются вполне убедительными, поскольку они были получены в исследовании высокого качества: исследование основывалось на изучении большой популяции; оно было достаточно крупным (в группу случая и группу контроля было включено 1900 и 856 участниц соответственно); информация о случаях была получена в базе данных системы наблюдения за эпидемиологическими показателями и неблагоприятными исходами Сиэтла; была большая доля больных (80%), согласившихся на предложение участвовать в исследовании; в ходе его выполнения применялась наиболее эффективная тактика для оценки применяемой терапии. Несмотря на то, что метод отбора участниц в группу контроля (метод случайного выбора номеров телефонов) и доля женщин, согласившихся участвовать в исследовании (69%) может быть поводом для критики (кстати обычной при обсуждении исследований случай—контроль), сформированные группы случая и контроля в целом были сходными по демографическим и клиническим характеристикам, что может служить подтверждением обоснованности выбора группы контроля.
К положительным характеристикам исследования следует отнести тщательные попытки найти альтернативные объяснения полученным результатам в ходе выполнения анализа. Известно, что важным источником систематических ошибок в обсервационных исследованиях по оценке связи между применением лекарственных средств и риском развития рака становятся вмешивающиеся факторы, связанные с наличием определенных показаний к их назначению. В данном исследовании действие таких факторов означало бы, что отмечаемое увеличение риска развития рака груди было обусловлено не действием АК, но определенными показаниями к применению АК (обычно, но не во всех случаях, таким показанием становится АГ). В связи с этим, для того, чтобы исключить влияние такой систематической ошибки на результаты исследования, его авторы были вынуждены выполнить дополнительный анализ в подгруппе женщин, которые указали на наличие у них АГ. В ходе выполнения такого анализа исключалась систематическая ошибка, связанная с наличием показаний к назначению антигипертензивной терапии, но результаты его все равно свидетельствовали об увеличении риска развития рака груди при длительном приеме АК.
Следует также отметить, что в исследованиях случай—контроль, в ходе выполнения которых информация о применении лекарственной терапии основывалась на сообщениях больных, как было в данном исследовании, возможна систематическая ошибка, связанная с неточностью воспоминаний больных, следовательно, точность информации о применяемой терапии могла различаться в группе случая и группе контроля. Если бы такая систематическая ошибка была существенной в данном исследовании, что можно было бы предполагать увеличение риска развития рака груди и при использовании антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам. Однако результаты исследования свидетельствуют об отсутствии увеличения риска развития рака при любой продолжительности использования диуретиков, -блокаторов, БРА, а также о статистически значимом снижении такого риска при длительном приема ингибиторов АПФ. Кроме того, специфичность эффекта АК также может быть основанием для предположении об отсутствии в группе контроля неустановленной систематической ошибки, связанной с отбором, так как эффект такой ошибки должен был бы проявляться примерно одинаково для антигипертензивных препаратов, относящихся ко всем классам, а не только для АК. Можно также предполагать, что на результаты исследования повлияли систематические ошибки, которые были связаны с действием в ходе выполнения исследования неустановленных вмешивающихся факторов, которые присущи всем нерандомизированным исследованиям. Следует однако отметить, что в отсутствие более определенных данных о действии таких неустановленных вмешивающихся факторов, гипотеза о связи между применением АК и риском развития рака груди заслуживает внимания.
Таким образом, в ходе выполнения крупного исследования случай—контроль были получены достаточно обоснованные данные, которые позволяют предположить, что длительным прием АК приводит к увеличению риска развития рака груди.
Если такая гипотеза верна, то ее подтверждение может оказать существенное влияние на клиническую практику и здравоохранение в целом. В 2009 г. АК занимали 9-е место по частоте назначения среди всех классов лекарственных препаратов в США, число выписанных в течение этого года рецептов на АК превышало 9 млн, а рак груди остается наиболее частой формой рака у женщин. Если данные о том, что прием АК в 2—3 раза увеличивает риск развития рака груди, применение АК будут относить к одному из основных модифицируемых факторов риска развития рака такой локализации. Таким образом, очевидна необходимость подтверждения полученных данных. Данные о больных, которые длительно принимают АК будут накапливаться в исследовательской базе данных общей практики (General Practice Research Database), а также других базах данных, анализ которых позволит оценить связь между характеристиками популяции, случаями развития рака и назначением определенных лекарственных средств, а также в ходе выполнения продолжающихся когортных исследований, в которых учитывается соответствующая информация. Такая тактика, вероятно, обусловит получение информации о большем числе женщин, что позволит точнее оценить эффект, связанный с приемом АК. Следует также отметить, что в ходе выполнения РКИ невозможно выявить развитие редких побочных эффектов, которые связаны с длительным применением лекарственных средств в общей популяции, но оценить частоту развития таких побочных эффектов можно только в ходе выполнения обсервационных исследований. Очевидно, что одной из задач постмаркетинговых обсервационных исследований должна стать проверка связи между длительным приемом АК и риском развития рака груди.
Литература
- Li C.I., Daling J.R., Tang M.C., et al. Use of Antihypertensive Medications and Breast Cancer Risk Among Women Aged 55 to 74 Years. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2013.9071 Published online August 5, 2013.
- Fitzpatrick A.L., Daling J.R., Furberg C.D., et al. Use of calcium channel blockers and breast carcinoma risk in postmenopausal women. Cancer 1997;80:1438—1447.
- Largent J.A., McEligot A.J., Ziogas A., et al. Hypertension, diuretics and breast cancer risk. J Hum Hypertens 2006;20:727—732.
- Largent J.A., Bernstein L., Horn-Ross P.L., et al. Hypertension, antihypertensive medication use, and breast cancer risk in the California Teachers Study cohort. Cancer Causes Control 2010;21:1615—1624.
- Li C.I., Malone K.E., Weiss N.S., et al. Relation between use of antihypertensive medications and risk of breast carcinoma among women ages 65-79 years. Cancer 2003;98;1504—1513.
- Fryzek J.R. Poulsen A.H., Lipworth L., et al. A cohort study of antihypertensive medication use and breast cancer among Danish women. Breast Cancer Res Treat 2006;97:231—236.
- Jick H., Jick S., Derby L.E., et al. Calcium-channel blockers and risk of cancer. Lancet 1997;349:525—528.
- Meier C.R., Derby L.E., Jick S.S., Jick H. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, and breast cancer. Arch Intern Med 2000;160:349—353.
- Michels K.B., Rosner B.A., Walker A.M., et al. Calcium channel blockers, cancer incidence, and cancer mortality in a cohort of U.S. women: the nurses' health study. Cancer 1998;83:2003—2007.
- Olsen J.H., Sorensen H.T., Friis S., et al. Cancer risk in users of calcium channel blockers. Hypertension 1997;29:1091—1094.
- Pahor M., Guralnik J.M., Ferrucci L., et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet 1996:348:493—497.
- Rosenberg L., Rao R.S., Palmer J.R., et al. Calcium-channel blockers and the risk of cancer. JAMA 1998;279:1000—1004.
- Sorensen H.T., Olsen J.H., Mellemkjaer L., et al. Cancer risk and mortality in users of calcium channel blockers: a cohort study. Cancer 2000;89:165—170.
- Boudreau D.M., Daling J.R., Malone K.E., et al. A validation study of patient interview data and pharmacy records for antihypertensive, statin, and antidepressant medication use among older women. Am J Epidemiol 2004;159:308—317.
- Singh A., Bangalore S. Which, if any, antihypertensive agents cause cancer? Curr Opin Cardiol 2012;27(4):374—380.
- Coogan P.F. Non-hormonal medications and chronic diseases. In: Li CI, ed. Breast Cancer Epidemiology. New York, NY: Springer; 2010:243—260.
- ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981—2997.
- Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A., et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366—372.
- Lindholm L.H., Anderson H., Ekbom T., et al. Relation between drug treatment and cancer in hypertensives in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2: a 5-year, prospective, randomised, controlled trial. Lancet 2001;358:539—544.
- Coogan P.F. Calcium-Channel Blockers and Breast Cancer: A Hypothesis Revived. JAMA Intern Med 2013 Aug 5. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.9069. [Epub ahead of print]