Введение.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) являются краеугольным камнем в лечении сердечной недостаточности (СН) со сниженной фракцией выброса в течение последних 25 лет, с того самого момента, как в клинических исследованиях было доказано, что эналаприл уменьшает риск смерти от СН.[1]
В дальнейшем было показано, что длительная терапия эналаприлом снижает относительный риск смерти на 16% среди пациентов с симптомами умеренной и средней степени тяжести.[2]
Другим классом препаратов, использующимся в лечении СН, являются блокаторы рецепторов ангиотензина II, однако, они первично рекомендованы в случаях непереносимости и-АПФ (чаще, из-за развития кашля).
Неприлизин являлась нейтральной эндопептидазой, разрушает некоторые эндогенные вазоактивные пептиды, включая натрийуретический пептид, брадикинин и адреномедуллин. Ингибирование неприлизина повышает уровень вышеперечисленных веществ, что противодействует вазоконстрикции, задержки натрия и ремоделированию. Комбинированное ингибирование ренин-ангиотензиновой системы и неприлизина превосходит по эффективности каждую из терапевтических стратегий по отдельности согласно результатам экспериментальных исследований. Однако, такое лечение ассоциировано с развитием тяжелых ангионевротических отеков.
Применение нового препарата - LCZ696, содержащего ингибитор неприлизина сакубитрил (AHU377) и блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан, по результатам исследований, сопровождается минимальным риском развития ангионевротического отека.
С целью доказать преимущества препарата LCZ696 по сравнению с эналаприлом было проведено двойное слепое исследование с включением пациентов с СН и сниженной фракцией выброса.
Материалы и методы.
Исследование состояло из трех фаз – скрининговый период, период, в течение которого все пациенты получали эналаприл, период, когда все больные получали LCZ696 и двойная «слепая фаза», в которой пациенты были разделены на 2 группы – одна получала эналаприл, вторая - LCZ696.
Критериями включения служили: возраст ≥18 лет, II, III и IV класс хронической сердечной недостаточности (ХСН) по NYHA и фракция выброса ≤40%. Включенные в анализ пациенты, должны были иметь уровень сывороточного мозгового найтрийуретиского пептида (BNP) ≥ 150 пг/мл или N-концевого про-BNP (NT-proBNP) ≥600 пг/мл или, если они были госпитализированы в стационар по поводу СН в течение 12 месяцев до включения в исследование, то уровень BNP ≥ 100 пг/мл или NT-proBNP ≥400 пг/мл.
В качестве критериев исключения выступали: симптоматическая гипотензия, уровень систолического артериального давления менее 100 мм рт. ст. в период скрининга и 95 мм рт. ст. в период рандомизации, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин, уровень сывороточного калия >5.2 ммоль/л, указание в анамнезе на ангионевротический отек и непереносимость и-АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
В «слепой фазе» исследования пациенты получали LCZ696 в изначальной дозе 100 мг 2 раза в день, с последующим повышением до 200 мг в день. Компонент LCZ696 – антагонист рецепторов ангиотензина II был эквивалентен 160 мг валсартана.
Первичной конечной точкой исследования являлась смерть от кардиоваскулярной причины или первая госпитализация в стационар по поводу СН. Вторичными конечными точками исследования были: время до летального исхода от любой причины, изменение суммы баллов по шкале Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) через 8 месяцев, время до возникновения эпизода фибрилляции предсердий и время до первого эпизода снижения почечной функции (снижение СКФ не менее, чем на 50% или более чем на 30 мл/мин по сравнению с изначальной).
Результаты.
С декабря 2009 по ноябрь 2012 года в исследование было включено 10 521 пациентов из 1043 медицинских центров из 47 стран мира. Из них 2079 были исключены из исследования на стадии рандомизации и 43были рандомизированы с ошибками, вследствие чего все они были исключены из дальнейшего анализа.
В дальнейшем 4187 пациентов были рандомизированы в группу, получавшую LCZ696 и 4212 – эналаприл.
Смерть по сердечно-сосудистой причине или госпитализация по поводу СН были зафиксированы у 914 пациентов (21.8%) в группе пациентов, получавших LCZ696 и у 1117 (26.5%) из группы эналаприла; HR для группы LCZ696 составил 0.80; 95% CI, 0.73-0.87, P<0.001.
558 смертей (13.3%) в группе LCZ696 и 693 (16.5%) в группе эналаприла имели кардиоваскулярную причину (HR= 0.80; 95% CI, 0.71-0.89; P<0.001). Госпитализация по поводу СН имела место у 537 (12.8%), среди тех, кто получал LCZ696 и 658 (15.6%) эналаприл (HR=0.79; 95% CI, 0.71-0.89; P<0.001).
За весь период наблюдения 711 пациентов (17.0%) умерли от любой причины в группе LCZ696 по сравнению с 835 (19.8%) из группы эналаприла (HR=0.84; 95% CI, 0.76-0.93; P<0.001).
Средняя сумма баллов по шкале KCCQ через 8 месяцев уменьшилась на 2.99 баллов в группе LCZ696 и на 4.63 в группе эналаприла (разница между группами 1.64 балла; 95% CI, 0.63 -2.65; P=0.001).
Фибрилляция предсердий развилась у 84 пациентов из группы LCZ696 и у 83 из группы эналаприла (P=0.84). Снижение почечной функции было диагностировано у 94 и у 108 пациентов, соответственно, P=0.28. При этом, у 8 пациентов, принимавших LCZ696 и 16 эналаприл в ходе лечения возникла терминальная стадия хронической болезни почек (P=0.11).
Безопасность.
У пациентов, получавших LCZ696 по сравнению с теми, кто получал эналаприл, чаще выявлялась симптоматическая гипотензия. Но при этом кашель, уровень сывороточного креатинина ≥2.5 мг/дл (221 мкмоль/л) и калия > 6 ммоль/л чаще диагностировались в группе эналаприла (P<0.05).
Через 8 месяцев средний уровень систолического артериального давления был ниже в группе LCZ696 на 3.2±0.4 мм рт. ст. по сравнению с группой эналаприла (P<0.001).
Ангионевротический отек был выявлен у 19 пациентов, получавших LCZ696 и 10 эналаприл (P=0.13).
Заключение.
Применение нового препарата LCZ696 ассоциировано со снижением риска смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности по сравнению с эналаприлом.
Комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II и ингибитора неприлизина превосходит по эффективности каждый из компонентов по отдельности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Источник: John J.V. McMurray, M.D., Milton Packer, M.D., Akshay S. Desai, M.D., M.P.H., Jianjian Gong, Ph.D., Martin P. Lefkowitz, M.D., Adel R. Rizkala, Pharm.D., Jean L. Rouleau, M.D., Victor C. Shi, M.D., Scott D. Solomon, M.D., Karl Swedberg, M.D., Ph.D., and Michael R. Zile, M.D. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. August 30, 2014.
Литература.
- The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435.
- The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.