Профессор Драпкина О.М.:
– Следующее сообщение сделает профессор Дворецкий Леонид Иванович – «Рациональная антибактериальная терапия инфекции нижних дыхательных путей. Клинические наблюдения».
Профессор Дворецкий Л.И.: – Добрый день, уважаемые коллеги. Как сказал Владимир Трофимович, в эти ранние часы я хочу пригласить вас на такой мини-консилиум. Речь у нас пойдет сегодня о рациональной антибактериальной терапии инфекции нижних дыхательных путей.
Когда мы говорим об инфекции нижних дыхательных путей, конечно, прежде всего, мы имеем в виду инфекционное обострение (подчеркиваю – инфекционное обострение) хронического бронхита (или хроническая обструктивная болезнь легких) и внебольничную пневмонию.
Учитывая ограниченность во времени, я сразу хочу представить вам истории болезни двух пациентов и постараться вместе с вами принять решение в отношении оптимальных путей ведения этих больных.
Речь идет о пациенте 62 лет, который обратился с жалобами на кашель с отделением вязкой мокроты зеленоватого цвета, одышку при физической нагрузке и субфебрильную температуру. Анамнез его довольно длительный, 10 лет он выделяет светлую мокроту, преимущественно по утрам. Несколько раз в год отмечает ухудшение состояния в виде усиления кашля, появления желто-зеленой мокроты, дыхания со свистом. Диагностировался у него бронхит с «астматическим компонентом». Я специально взял в кавычки этот компонент диагноза. Назначалась бронходилатирующая терапия беродуалом и теопеком, при ухудшении состояния – антибактериальные препараты. Кроме того, у больного сахарный диабет 2 типа, несколько раз он госпитализировался с ухудшением состояния, в последний раз это было 4 месяца тому назад. Назначался препарат аугментин, на фоне которого отмечалась диарея, из-за чего препарат был отменен, и на третий день лечения пациент был выписан по собственному желанию.
Объективно при обследовании пациента мы у него выявляем жесткое дыхание, сухие хрипы, частота дыхания – 22 в минуту, отсутствует сердечная тупость при перкуссии. Умеренная тахикардия, гипертензия, со стороны других органов без особенностей.
Это кривая функции внешнего дыхания пациента. Вы видите, здесь такая характерная кривая в виде сапожка, которая говорит о выраженных нарушениях бронхиальной проходимости. И, как видно, при количественной оценке, ОФВ1 – 30% от должного. Отрицательная проба с сальбутамолом, то есть выраженные нарушения бронхиальной проходимости.
Это внешний вид больного, прошу обратить внимание, как он дышит. Этот визуальный признак нам понадобится в дальнейшем при оценке его клинической ситуации.
И вот, имея такую историю болезни, такой анамнез пациента, такие данные исследования, нам, коллеги, предстоит ответить на следующие вопросы. Нужно выбрать одно или больше утверждений, которые с вашей точки зрения являются правильными. Имеются клинические признаки бронхиальной обструкции. Я подчеркиваю – клинические признаки. Вероятно наличие в мокроте грамотрицательной флоры. Имеются факторы риска плохого ответа на антибактериальную терапию. Препаратом выбора может быть ципрофлоксацин. Назначение защищенных пенициллинов не показано.
Итак, клинические признаки бронхиальной обструкции. Вот это – визуальный признак дыхания сквозь сомкнутые губы. Мы мало обращаем на него внимание, хотя это типичная ситуация, когда пациент сам (ему никто не говорил об этом) делает сопротивление на выдохе, потому что ему становится легче дышать. Это типичная ситуация, которая возникает у больных с выраженной бронхиальной обструкцией. То есть та самая, как говорят, воздушная ловушка, которая есть у всех пациентов с бронхиальной обструкцией, когда мы начинаем дышать сквозь сомкнутые губы, сопротивление на выдохе повышает внутриальвеолярное, внутрибронхиальное давление. Это очень важный клинический признак, поэтому мы на первый вопрос отвечаем положительно: да, имеются клинические признаки бронхиальной обструкции. Кроме того, вы уже заметили, что при аускультации там были сухие хрипы и жесткое дыхание. Наличие в мокроте грамотрицательной флоры. Ясно, что у больного имеет место инфекционное обострение хронического бронхита, а точнее, хроническая обструктивная болезнь легких. И мы всегда перед тем, как выбрать антибиотик, должны предположить, какая же наиболее вероятная флора у этого пациента. Наиболее частая флора, как известно, пневмококк, гемофильная палочка и грамотрицательная флора. Но есть такие данные, которые позволяют нам с большей или меньшей вероятностью предположить наличие той или иной флоры. Посмотрите пожалуйста, здесь указаны микроорганизмы – пневмококк, гемофильная палочка, моракселла, золотистый стафилококк и грамотрицательная флора. А дальше справа указаны ОФВ1. Иными словами, чем более выражена бронхиальная обструкция, тем больше шансов, что у больного будет грамотрицательная флора. Но я говорю только об ориентировочной микробиологической диагностике. Чем менее выражена обструкция, скорее всего, это будет пневмококк. Поэтому здесь наибольшая вероятность того, что у больного в мокроте действительно будет грамотрицательная флора. Почему для нас это важно – потому что мы сейчас должны будем выбрать ему антибактериальную терапию. И мы должны учитывать, что наиболее вероятно, что, наряду с пневмококком и гемофильной палочкой (самыми частыми возбудителями обострения) у него может быть и грамотрицательная флора.
Кроме того, у пациента имеются факторы риска плохого ответа. Мы должны всегда прикидывать, что мы можем ожидать от данного конкретного пациента. Здесь приводятся факторы плохого ответа на антибактериальную терапию. Прежде всего, это возраст больных, то есть возраст больше 60 лет – нашему пациенту 62 года. Длительность течения заболевания – у него достаточно длительный анамнез, если вы помните. Частые обострения в течение предыдущего года – он не так давно находился в стационаре по поводу обострения. Выраженная бронхиальная обструкция – вы помните, 30% от должного ОФВ1. Наличие сопутствующей легочно-сердечной патологии – у пациента сахарный диабет, то есть довольно серьезная коморбидность, которая, конечно, не может оказаться безразличной, когда мы назначаем ему соответствующую терапию. И лечение глюкокортикоидами. Так что в нашем случае действительно имеются факторы риска плохого ответа – возраст, длительность течения, выраженная бронхиальная обструкция.
Итак, получается, что у нас первый признак А – правильный, Б – правильный, В – правильный. Я благодарю за присланную мне записку с правильными ответами. Препаратом выбора может быть ципрофлоксацин.
Давайте посмотрим, как мы ориентируемся при выборе антибиотиков при инфекционном обострении бронхита. Первая группа – возраст мене 65 лет, не выраженная бронхиальная обструкция, если ОФВ1 больше 50%, отсутствие сопутствующих заболеваний. Препаратами выбора здесь могут быть амоксициллин или макролиды – азитромицин, кларитромицин. Альтернативным препаратом является защищенный пенициллин – амоксициллин/клавуланат. Если речь идет о другой группе, как в нашей ситуации, как у нашего пациента – более пожилой возраст, выраженная бронхиальная обструкция, частые обострения и так далее – то препаратом выбора здесь уже будет амоксициллин/клавуланат, то есть защищенные пенициллины, собственно, то, что было назначено нашему пациенту, вы помните, в последнее заболевание. Альтернативными препаратами могут быть респираторные фторхинолоны. Почему показаны именно респираторные фторхинолоны – потому что ципрофлоксацин и другие старые, так называемые, фторхинолоны малоактивны против грамположительных микроорганизмов, в том числе, и пневмококк. И хотя вероятность пневмококковой этиологии, как мы уже договорились, здесь небольшая, поскольку, наверное, предполагается грамотрицательная флора, тем не менее, все-таки мы должны выбрать препарат, который будет активен и против грамотрицательной, и против грамположительной флоры. Поэтому мы предпочитаем не ципрофлоксацин, а респираторный фторхинолон либо моксифлоксацин, либо левофлоксацин.
И наконец последний там был вопрос, что не показаны защищенные пенициллины, то есть амоксициллин/клавуланат. Дело в том, что та диарея, которая возникла у больного в первый раз, когда он получал аугментин, видимо, была обусловлена (это довольно частый побочный эффект) наличием клавулановой кислоты в этом препарате. И примерно у 10-15% больных эта кислота дает такую реакцию.
Сейчас я хочу вам показать, коллеги, подходы, ориентировку при выборе антибактериального препарата, то есть он должен быть активен против ключевых бактериальных патогенов; он должен быть устойчив к разрушающему действию β-лактамаз, для этого и сделаны были защищенные пенициллины; он должен иметь низкий уровень резистентности патогенов; иметь оптимальную фармакокинетику; быть безопасным и переносимым (сейчас мы к этому перейдем); иметь удобный режим дозирования.
Так вот, я хочу сказать, что в арсенале антибактериальных препаратов имеются защищенные пенициллины с особой технологией их приготовления, так называемая солютабная форма, когда препарат заключен в микросферы и идет соответствующее постепенное высвобождение препарата – и антибиотика, и клавулановой кислоты. Что это нам дает? Это позволяет нам избежать вариабельности абсорбции как антибиотика амоксициллина, так и клавулановой кислоты. А это, в свою очередь, создает и оптимальную концентрацию антибиотика, и уменьшает влияние клавулановой кислоты на кишечную флору, уменьшается остаточная концентрация. И вот эти нежелательные явления в виде диареи, которые имели место у нашего пациента, минимизируются при использовании этих солютабных форм антибиотиков. Есть амоксициллин солютабная форма, есть амоксициллин/клавуланат солютабная форма, и есть джозамицин, макролид, тоже солютабная форма.
Поэтому последний вопрос, что ему не показаны якобы защищенные пенициллины, мы будем считать неверным. Ему можно выбрать эти препараты, но только солютабную форму.
И следующая ситуация, следующий пациент – это 20-летний студент, живущий в общежитии. Обратился с жалобами на повышение температуры, кашель со скудным отделением мокроты. Несколько дней он болен. Ему был назначен амбулаторно амоксициллин по 500 мг три раза. Но эффекта, видимо, не было, поэтому пациент вновь обратился к врачу. Объективно: состояние средней тяжести, остается лихорадка, гиперемия конъюнктивы, на фото видно конъюнктивит, кожные высыпания, одышка, влажные мелкопузырчатые хрипы ниже угла лопатки, тахикардия. То есть признаки активного воспалительного процесса в легких остаются, в том числе, и лейкоцитоз. Проведена компьютерная томография, где видна довольно прилично выраженная инфильтрация, практически с обеих сторон. И вот в этой ситуации нам, коллеги, тоже надо принять решение. Здесь предлагается только один правильный ответ. Еще раз подчеркиваю – из пяти нужно выбрать один правильный ответ.
Итак, первое утверждение: увеличить суточную дозу амоксициллина. Назначить дополнительно джозамицин – это один из макролидов, преимущество его заключается в том, что к нему наблюдается наименьшая резистентность микроорганизмов, вызывающих внебольничную пневмонию. Отменить амоксициллин, назначить джозамицин. Отменить амоксициллин, назначить цефотаксим. Ну, и, наконец, все утверждения, возможно, и неверны. Ясно, что нам надо принимать какое-то решение, потому что эффекта от лечения нет.
Итак, уважаемые коллеги, очевидна неэффективность антибиотика. Диагноз сомнения, я думаю, не вызывает, поэтому речь, наверное, идет о том, что первый антибиотик, то есть амоксициллин в данной ситуации оказался неадекватным. Попробуем разобраться, в чем же особенность течения этого заболевания, и какая ориентировочная этиологическая диагностика возможна в данном случае. Молодой пациент, живущий в общежитии (это подчеркнуто) заболел остро, не отягощенно никакими сопутствующими заболеваниями. Скорее всего, речь идет о пневмонии не пневмококковой, потому что отсутствует эффект от β-лактамов, а о пневмонии, вызванной, наиболее вероятно (я сохраняю еще немножко интригу), атипичными возбудителями. И наиболее вероятным атипичным возбудителем здесь будет микоплазма. Почему мы это предполагаем? Потому что у него, наряду с тем, что я уже сказал, имеются еще и внелегочные какие-то проявления в виде конъюнктивита и кожных высыпаний, что довольно нетипично для микоплазменных пневмоний. А то, что микоплазменные пневмонии чаще встречаются в таких тесно общающихся коллективах – в общежитиях, среди военнослужащих – это вещь хорошо известная. И теперь понятно, почему оказался неэффективен амоксициллин – β-лактамы не работают против атипичных возбудителей. В связи с этим увеличивать суточную дозу амоксициллина нецелесообразно, потому что она и так была достаточной. Назначить дополнительно джозамицин – возможно, джозамицин это макролид. Отменить амоксициллин, назначить джозамицин, то есть оставить больного с одним антибиотиком джозамицин – думайте. Отменить амоксициллин, назначить цефотаксим – это предложение отменяется, потому что β-лактам тоже будет неэффективен с учетом того, что мы предположили у него атипичную пневмонию.
Посмотрим, что нам рекомендуют наши отечественные гайдлайны по лечению внебольничной пневмонии у амбулаторных больных. Первая группа, к которой, видимо, и относится наш пациент, – нетяжелая пневмония у лиц моложе 60 лет, без сопутствующих заболеваний. Наиболее вероятно возбудителями являются – пневмококк, микоплазма (о которой мы говорили), хламидия пневмония и гемофильная палочка. И препаратами выбора, как вы видите, будет амоксициллин внутрь или макролиды внутрь. Собственно говоря, этому пациенту и назначен был амоксициллин, но амоксициллин, как мы уже сказали, не работает против предполагаемой нами микоплазменной этиологии пневмонии, поэтому мы выбираем макролиды внутрь.
Вторая группа пациентов – это лица старше 60 лет с сопутствующей патологией – это не наш случай. Поэтому выбор макролида – джозамицина – представляется вполне адекватным.
Теперь, опять-таки, наши отечественные рекомендации, говорят о следующем. Правило антибактериальной терапии, так называемое «правило третьего дня». Вы помните, пациент лечился три дня, эффект отсутствовал и вот врач должен принимать решение. Если эффект соответствует перечисленным выше критериям, критерии нам хорошо известны – мы определяем эффективность антибактериальной терапии на основании снижения лихорадки, на основании уменьшения клинических симптомов интоксикации, больше ничего. Конечно, ни рентгенологические признаки, ни аускультативные не могут быть критериями эффективности терапии в первые трое суток. Но вот у пациента эффекта в течение трех суток не было. Поэтому при отсутствии ожидаемого эффекта рекомендуется к препарату первой линии (например, защищенным пенициллинам или амоксициллину) добавить пероральные макролиды. То есть мы добавляем к амоксициллину пероральный макролид в виде джозамицина.
Чем нас привлекает джозамицин? Я уже вам говорил, посмотрите, пожалуйста, уважаемые коллеги, при выборе антибиотика мы, при прочих равных условиях, еще ориентируемся на уровень резистентности. И вот среди всех макролидов – и эритромицина, и спирамицина, и кларитромицина, и азитромицина – джозамицин обладает наибольшей активностью против пневмококка, к которому есть много резистентных микроорганизмов. Посмотрите, 96%. И это для нас является немаловажным, потому что одним из критериев является уровень резистентности. Правда, в данном случае я должен оговориться, и вы понимаете, что речь идет не столько о пневмококковой инфекции, а о микоплазменной, но, тем не менее, при прочих равных условиях, в других ситуациях с внебольничной пневмонией нам на это очень важно ориентироваться.
И, опять-таки, почему в данном случае преимущество имеет джозамицин – потому что есть те самые солютабные формы, о которых я вам говорил, которые лучше переносятся, которые создают более оптимальную концентрацию антибиотика в крови и меньшую концентрацию клавулановой кислоты в кишечнике, что снижает частоту и риск побочных эффектов.
В заключение я хочу вас призвать к тому, чтобы врач, имеющий дело с больным внебольничной пневмонией, все таки следовал клиническим рекомендациям, потому что доля неэффективной терапии, если мы придерживаемся этих рекомендаций, уменьшается на 40%, а вероятность летального исхода – на 45%. Все эти рекомендации, мне кажется, должны лежать у врача на столе, причем не внизу стопки, а в как можно более доступном варианте.
Спасибо за внимание, уважаемые коллеги, и спасибо за этот консилиум.