Введение
Согласно клиническим рекомендациям ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются препаратами выбора в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ): катарального и эрозивного эзофагитов, диспепсии и язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки. Активное применение этого класса лекарственных препаратов началось в 1980-х годах и на настоящий момент они являются одними из самых продаваемых средств на фармацевтическом рынке. Так, по данным ТОП-100 лекарственных препаратов в США в 2012 году, Нексиум (эзомепразол, Astra Zeneca) занял первое место по числу продаж.
Но у каждой медали есть оборотная сторона, и все больше и больше специалистов стало обращать внимание на нежелательные лекарственные реакции, которыми сопровождается лечение ИПП. Сообщения о побочных эффектах на фоне применения ИПП говорят о повышении риска развития кишечных инфекций, включая, Clostridium difficile-ассоциированную диарею, пневмонии, изменении метаболизма антиагрегантных препаратов (клопидогрел), остеопороза и нарушении всасывания и метаболизма витаминов и минеральных веществ.
Механизм действия ИПП реализуется за счет ингибирования H+/K+ ATPase париетальных клеток желудка, которая ответственна за секрецию ионов водорода и их обмена с ионами калия, что в конечном итоге приводит к повышении внутрижелудочного pH. В результате, ИПП могут изменять биодоступность и абсорбцию витаминов и минеральных веществ в желудке и 12-ти перстной кишке, а также в более дистальных отделах кишечника.
Витамин В12
Цианокобаламин является одним из важнейших витаминов, который не синтезируется в организме человека и поступает извне с продуктами животного происхождения (мясом, рыбой, дичью, яйцами и молочными продуктами).
Снижение секреции соляной кислоты в желудке может приводить к тому, что витамин В12 не способен отщепиться от пищевого комка и соединиться с R-протеином, который в свою очередь, является «защитником» цианокобаламина от агрессивного действия ферментов поджелудочной железы.
Одно из первых исследований, изучавшее риск развития дефицита витамина В12 на фоне длительной антисекреторной терапии, было проведено среди пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона (Tremanini et al. 1998). Из 131 пациента, 111 получали омепразол (в среднем 4,5 года) и 20 – различные антагонисты Н2-рецепторов (в среднем 10 лет). Анализ результатов показал, что уровень сывороточного витамина В12 значительно снижался на фоне терапии омепразолом (p = 0.03), особенно у пациентов с постоянно-поддерживаемой гипохлоргидрией (p = 0.0014) и ахлоргидрией (p < 0.0001), в то время как уровень фолиевой кислоты значительно не изменялся. У 68 пациентов, у которых была ахлоргидрия, уровень цианкобаламина снизился примерно на 30% от исходного (p = 0.001).
Исследование случай-контроль (Force et al. 2003) включало 125 пациентов с дефицитом витамина В12 и 500 пациентов без такового (контрольная группа). Более чем 18% пациентов, которые получали терапию, направленную на лечение дефицита цианкобаламина, одновременно принимали ИПП или блокаторы Н2-рецепторов в течение более чем 12 месяцев по сравнению с 11% из группы контроля (OR=1.82; p = 0.025). Другое исследование случай-контроль, проведенное в США с включением 53 пожилых пациентов с дефицитом витамина В12 и 212 в контрольной группе (Valuck and Ruscin, 2004), продемонстрировало, что на фоне применения антисекреторной терапии в течение менее 12 месяцев, относительный риск развития недостаточности цианкобаламина равен 1.03 (95% CI; 0.46–2.31), тогда как при длительности более 12 месяцев - 4.46 (95% CI; 1.49–13.3).
Одно из последних опубликованных исследований (Rozgony et al. 2010) изучало изменения уровня сывороточного витамина В12 у 36 больных в возрасте от 60 до 89 лет, которые в течение длительного времени получали ИПП. Было показано, что дефицит цианкобаламина развивается у 75% пожилых пациентов на фоне терапии ИПП и у 11% из контрольной группы, при этом 8 недель применения интраназального спрея (доза витамина В12 – 500 мкг в неделю) приводит к возвращению уровня витамина к норме.
И наконец, самое последнее крупное исследование, опубликованное в декабре в JAMA (Jameson R. Lam et al. 2013), всколыхнуло медицинскую и не только общественность, о чем говорит, его активное обсуждение на сайте BBC. Исследование включавшее 25 956 пациентов с дефицитом витамина В12, продемонстрировало что лечение антисекреторными препаратами в течение 2-х лет и более сопровождается повышением риска развития недостаточности цианокобаламина, как на фоне ИПП (OR=1.65; 95% CI, 1.58-1.73), так и антагонистов Н2-рецепторов (OR=1.25; 95% CI, 1.17-1.34).
Витамин С
Один из последних обзоров (McColl, 2009) дает подробное представление о влиянии ИПП на всасывание витамина С. Человеческий организм не может синтезировать витамин С и получает его только вместе с пищей. ИПП снижают биологическую «ценность» витамина С путем снижения его концентрации в желудочном соке.
Mowat совместно с группой ученых (Mowat et al. 1999) изучали влияние 40 мг омепразола, назначенного на 4 недели, на концентрацию витамина С в желудочном соке у здоровых индивидуумов. Средний внутрижелудочный уровень pH повысился с 1,4 до начала терапии до 7,2 на фоне омепразола, а концентрация витамина С снизилась с 5 мкм/мл до 3 мкм/мл.
Еще одним подтверждением снижения концентрации витамина С на фоне терапии ИПП, являются 2 исследования (Mowat et al. 1999; Henry et al. 2005), которые показали, что у пациентов на фоне антихеликобактерной терапии с использованием ингибиторов протонной помпы происходит ускорение метаболизма витамина С за счет его системного «истощения». В настоящее время клиническая значимость этого эффекта от приема ИПП не известна, поэтому в рекомендациях нет указания, на то, что лечение ИПП должно сопровождаться назначением витамина С.
Заключение
ИПП являются революционным классом препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Но не надо забывать о том, что назначение лекарства на длительный срок, может приводить не только к снижению симптомов и улучшению качества жизни, но сопровождаться развитием побочных эффектов. В связи с аспектами, освященными в данном обзоре, необходимо проведение дополнительных клинических исследований, которые помогут лучше понять изменения витаминного обмена, происходящего на фоне терапии ИПП.
Источник: Joel J. Heidelbaugh, MD. Proton Pump Inhibitors and Risk of Vitamin and Mineral Deficiency. Therapeutic Advances in Drug Safety 2013;4(3):125-133.