Стенограмма доклада профессора Гиляревского С.Р., сделанного в рамках II Международного Интернет Конгресса специалистов по внутренним болезням.
Профессор Драпкина О.М.: – Следующую лекцию сделает профессор Гиляревский Сергей Руджерович, «Роль противоишемических препаратов негемодинамического действия в лечении пациентов со стабильной стенокардией», и подведет, как обычно, доказательную базу.
(00:15) Заставка: Роль противоишемических препаратов, не влияющих на гемодинамику при лечении стабильной стенокардии: доказательная база.
Профессор Гиляревский С.Р.: - Глубокоуважаемые коллеги, несмотря на все успехи кардиологии, сердечно-сосудистые заболевания занимают ведущее место в структуре смертности практически во всех странах мира, и смертность от ишемической болезни сердца занимает среди смерти от сердечно-сосудистых заболеваний тоже ведущее место. Больных с ишемической болезнью сердца очень много, по данным статистики 2012 года, в Соединенных Штатах более 10 млн больных со стенокардией в возрасте от 60 до 79 лет, 25% мужчин и 16% женщин страдают ишемической болезнью сердца, а среди лиц 80 лет и старше, а таких людей становится все больше и больше во всех странах, у мужчин в 37% случаев имеется ишемическая болезнь сердца и почти у каждой четвертой женщины. Поэтому ишемическая болезнь сердца и противоишемическая терапия изучается, и, тем не менее, несмотря на это, в последние годы сложились определенные мифы вокруг лечения ишемической болезни сердца.
В частности, после того как было в эксперименте показано, что при сужении просвета сосуда коронарной артерии на 50% возможно развитие ишемии на фоне гиперемии, и при стенозе до 70-80% возможно развитие ишемии в покое. Постепенно понятие ишемической болезни сердца стало заменяться понятием коронарной болезни сердца, и основное внимание стали обращать на морфологические изменения коронарных артерий, а не на ишемию миокарда. Тем не менее, в последние годы появляется все больше и больше данных о том, что сама по себе ишемия миокарда даже в отсутствие выраженного гемодинамического значимого поражения коронарных артерий может влиять на прогноз больных.
В частности, в ходе выполнения исследования MERLIN-TIMI 36, где изучался препарат как раз с негемодинамическим действием ранолазин, который в России не используется пока широко, было показано, что если у женщин после острого коронарного синдрома имеется хотя бы один эпизод ишемии, то прогноз их становится существенно, статистически значимо хуже, чем у женщин в отсутствие ишемии.
Результаты наблюдательного исследования WISE свидетельствовали о том, что у женщин при наличии ишемии, но в отсутствие гемодинамически значимого поражения коронарных артерий риск развития тяжелых осложнений ишемической болезни сердца в ближайшие 5 лет в три раза выше, чем у женщин, не имеющих признаков ишемии миокарда. Таким образом, можно предполагать, что необходимо активное воздействие на ишемию миокарда, и задача лечения больного стенокардией – это, прежде всего, устранить ишемию миокарда, устранить приступы стенокардии.
И здесь тоже сложились по отношению к терапии некоторые мифы, и некоторые доктора и некоторые эксперты до сих пор считают, что среди противоишемических препаратов имеются так называемые «серьезные» препараты, которые влияют на прогноз больного с ишемической болезнью сердца стабильного течения, который не переносил инфаркт миокарда, имеет только ишемию и стенокардию, – и препараты «менее серьезные», которые устранят ишемию миокарда, но не влияют на прогноз. Можно огорчить таких экспертов и докторов. На сегодняшний день нет данных о том, что какие-либо противоишемические препараты, включая стандартные или нестандартные, с гемодинамическим действием или негемодинамическим, влияют на прогноз. Таких данных нет для бета-блокаторов для больных со стенокардией, которые не переносили инфаркт миокарда, таких данных нет для антагонистов кальция и тем более для нитратов.
Данные последнего самого крупного мета-анализа, в котором сравнивалась лекарственная терапия, оптимальная лекарственная терапия, в том числе противоишемическая, и методы реваскуляризации с помощью чрескожного вмешательства на коронарных артериях, свидетельствуют о том, что отсутствуют различия по смертности, по риску развития инфаркта миокарда между оптимальной лекарственной терапией и выполением реваскуляризации с помощью чрескожных вмешательств на коронарных артериях.
Здесь надо оговориться, что это больные, у которых нет абсолютных показаний для реваскуляризации, тех показаний, о которых я скажу несколько дальше. Но вероятность отсутствия стенокардии при использовании чрескожного вмешательства на коронарных артериях была выше, то есть, это означает, что на сегодняшний день все-таки реваскуляризация миокарда с помощью чрескожного вмешательства в большей степени улучшает качество жизни и устраняет стенокардию. И это свидетельствует о том, что мы должны оптимизировать во всех ситуациях у больного со стабильным течением стенокардии именно противоишемическую терапию для того, чтобы устранить ишемию миокарда и для того, чтобы приблизить эффект терапии к чрескожному вмешательству и по влиянию на качество жизни.
Хотелось бы оговориться, что есть ситуации, когда однозначно надо выполнять реваскуляризацию миокарда. Это больные со стенозом ствола левой коронарной артерии более 50%. Здесь, как правило, методом первого ряда считается коронарное шунтирование, хотя и стентирование при технической возможности выполняется. Это коронарное шунтирование у больных с гемодинамически значимым поражением трех крупных коронарных артерий или при стенозе проксимального участка левой передней нисходящей артерии в сочетании с гемодинамически значимым стенозом какой-нибудь крупной коронарной артерии.
Наконец, у больных, которые были реанимированы после остановки кровообращения, связанной с желудочковой тахикардией, предполагаемая причина которой была связана с стенозированием коронарных артерий. Здесь тоже необходимо реваскуляризировать миокард. Во всех остальных случаях у больных со стабильной стенокардией необходимо в первую очередь применять эффективную лекарственную противоишемическую терапию.
На этом слайде вы видите самые последние клинические рекомендации по лечению больных со стабильной ишемической болезнью сердца, американские рекомендации, которые вышли в конце 2012 года. Если мы посмотрим на лекарственную терапию, то если исключить нитроглицерин для купирования приступов, то препаратами первого ряда остаются бета-адреноблокаторы, и связано это с тем, что несмотря на отсутствие данных о том, что в такой ситуации применение бета-блокаторов влияет на прогноз, тем не менее, бета-блокаторы остаются наиболее изученными препаратами у больных со стенокардией, это ранние исследования с использованием так называемых «старых» бета-блокаторов, в частности атенолола, в том числе крупное исследование INVEST, в котором оценивалась эффективность атенолола и верапамила у больных с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Именно поэтому бета-блокаторы стоят на первом месте, и во-вторых, и может, даже и во-первых, потому что они уменьшают частоту сердечных сокращений, а у больного со стенокардией уменьшение частоты сердечных сокращений считается основным подходом к лечению, поскольку это приводит к уменьшению двойного произведения и увеличению переносимости нагрузок.
Если больной не переносит бета-адреноблокаторы, то назначаются недигидопиридиновые антагонисты кальция (верапамил), которые тоже уменьшают частоту сердечных сокращений. Если нет эффекта от применения бета-блокаторов, то используются либо дигидропиридиновые антагонисты кальция в дополнение – только в дополнение – к бета-блокатору, или дальше применяется дополнительная терапия, в том числе препараты с негемодинамическим действием, куда на сегодняшний день в эту группу относят ивабрадин, препарат, уменьшающий частоту сердечных сокращений, триметазидин и в некоторых странах ранолазин, в частности, в Соединенных Штатах Америки.
Английские рекомендации 2011 года в общем-то повторяют такие же подходы. В качестве препарата первого ряда предлагается использовать бета-блокатор или недигидропиридиновый антагонист кальция, но указывается, что выбор терапии зависит от ее переносимости, и здесь роль препаратов с негемодинамическим действием представляется очень важной. Если больной не переносит бета-блокатор, то предлагается применять длительно действующий нитрат, ивабрадин, никорандил, ранолазин в странах, где используется этот препарат с негемодинамическим действием.
Для нашей страны это в первую очередь триметазидин, в том числе предизин, поскольку появляются новые дженерики, которые расширяют возможность использования триметазидина в реальной клинической практике, поскольку очевидно, что стоимость их меньше, чем стоимость оригинальных препаратов, причем эти препараты тоже пролонгированного действия, так что можно предполагать, что их эффект будет сходен с оригинальным триметазидином.
Почему препараты с негемодинамическим действием имеют очень большое значение? Потому что у многих больных с ишемической болезнью сердца, со стабильной стенокардией давление не столь высокое. В крупном исследовании INVEST было четко показано, что как только у больного с ишемической болезнью сердца давление снижается менее 80 мм рт. ст., начинается увеличение частоты развития осложнений ишемической болезни сердца. То есть, имеется так называемая J-образная зависимость между уровнем давления и риском развития тяжелых осложнений ишемической болезни сердца.
Поэтому на сегодняшний день считается, что у больного с ишемической болезнью сердца целевой уровень артериального давления должен быть, наверное, в пределах 140 и 80 мм рт. ст., и те цифры, которые были приведены в большинстве рекомендаций, менее 130 и 80, – на самом деле нет доказательных данных о том, что при таком целевом уровне артериального давления снижается максимально риск осложнений у больного с ишемической болезнью сердца, и все больше данных о J-образной зависимости. В этих условиях препараты с негемодинамическим действием, и в частности, триметазидин, играют очень большую роль, поскольку этот препарат уменьшает стенокардию, но не влияет на уровень артериального давления.
В последние годы возможности стандартных противоишемических препаратов тоже стали несколько ограничены, все больше и больше пишут о возможных отрицательных эффектах нитратов. На следующем слайде вы увидите данные исследования, в котором изучалось влияние приема нитрата, изосорбида-5-мононистрата, на функцию эндотелия, и оказалось, что после использования нитрата отмечалось существенное уменьшение вазодилатации плечевой артерии при введении ацетилхолина. Это свидетельствует о нарушении функции эндотелия, длительный прием нитратов приводит к увеличению свободно-радикального окисления, теоретически это может отрицательно влиять на течение атеросклероза, и отчетливое свидетельство того, что применение нитратов ухудшает функцию эндотелия, что очевидно нецелесообразно у любого человека, и у больного с ишемической болезнью сердца особенно.
Таким образом, даже в последних клинических рекомендациях, в частности, английских, сказано, что толерантность к нитратам развивается очень часто, и возможно использование периодов без применения нитратов, что позволяет уменьшить толерантность к нитратам, но, к сожалению, такой подход, по мнению многих экспертов, может приводить к увеличению риска развития стенокардии в период вне нитратов.
В любом случае, считается, что качество доказательств, на которых основано использование современных антиангинальных препаратов, относительно невысокое, и это исследования, которые включают так называемые «старые» препараты, которые изучались довольно давно. Поэтому на этом фоне представляют особый интерес результаты исследований, в которых было доказано, что применение триметазидина приводит к увеличению переносимости физической нагрузки у больных с ишемической болезнью сердца.
Одно из таких крупных исследований, исследование TRIMPOL II, где добавляли триметазидин – это была еще непролонгированная форма. Еще раз хочу подчеркнуть, что препарат предизин – это новый дженерик триметазидина и доза его 35 мг, его можно принимать 2 раза в сутки. В данном случае это еще исследование короткой, старой формы, 20 мг три раза в сутки, но здесь отчетливо видно (зеленые столбики), что через 12 недель приема триметазидина отмечалось существенное увеличение переносимости нагрузок при добавлении триметазидина к стандартной дозе метопролола тартрата, по 50 мг 2 раза в сутки. Поэтому иногда высказывающееся скептическое мнение о том, что триметазидин не так эффективен для лечения больных со стенокардией, полностью опровергается результатами исследований, в которых показано, что четко увеличивается продолжительность переносимости нагрузки. Причем это исследование с хорошим методологическим уровнем, и его результаты четко свидетельствуют о том, что применение триметазидина оказывает противоишемическое действие. Естественно, возникает вопрос: как отличается противоишемическое действие триметазидина от такового у других препаратов, которые не урежают частоту сердечных сокращений? Для ответа на этот вопрос был выполнен сетевой анализ.
Сетевой анализ – мы с Оксаной Михайловной много раз об этом говорили – представляет собой новый статистический метод, который позволяет точно оценивать относительную эффективность препарата даже в отсутствие прямого сравнения в рамках одного исследования. Когда вы видите сетевой мета-анализ, его результатам можно доверять в большей степени, чем обычному мета-анализу. В ходе выполнения этого мета-анализа сравнивали противоишемическое действие триметазидина, антагонистов кальция, нитратов, никорандила и ранолазина, то есть препаратов, которые не уменьшают частоту сердечных сокращений. В данном случае антагонисты кальция были дигидропиридиновые. Довольно много было отобрано статей и данные о большом числе больных. Оценивали стандартные критерии, в том числе общую продолжительность переносимости нагрузки, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, число приступов стенокардии и потребность в нитратах. Что же оказалось?
Оказалось, что по сравнению с плацебо применение триметазидина статистически значимо влияло на все показатели: и переносимость нагрузок, и такие клинические показатели, как число приступов стенокардии и потребность в нитратах. Наверное, самая интересная часть этого мета-анализа – сравнение с другими препаратами.
Как вы видите на этом слайде, не было статистически значимых различий по противоишемической эффективности и по клиническим критериям между триметазидином и другими противоишемическими препаратами, в том числе и стандартными препаратами, которые не уменьшают частоту сердечных сокращений. Таким образом, результаты этого мета-анализа свидетельствуют о том, что триметазидин – это вполне равный препарат по сравнению с другими. Мне кажется, отчасти об этом свидетельствует абзац, размещенный в последнем варианте рекомендаций по лечению больных со стабильной ишемической болезнью сердца в Соединенных Штатах Америки. В ходе выполнения этих рекомендаций проводился очень тщательный систематический обзор, и на основании этого обзора и вообще имеющихся данных сказано, что триметазидин – препарат с противоишемическим действием, который не влияет на частоту сердечных сокращений и не влияет на уровень артериального давления, и что этот препарат применяется более чем в 80 странах мира.
Таким образом, роль триметазидина подтверждается в том числе и его широким распространением в мире. И я думаю, что сам факт появления новых дженериков, в частности, предизина, свидетельствует о популярности и о реальной клинической потребности в триметазидине как противоишемическом препарате. Но у триметазидина есть еще такие важные и на мой взгляд интересные характеристики, которые привлекают внимание исследователей. Конечно, триметазидин ни в коей мере нельзя считать препаратом для лечения хронической сердечной недостаточности, хотя в последнем варианте российских клинических рекомендаций он введен в качестве дополнительных средств, которые могут применяться у больных с сердечной недостаточностью и ишемией миокарда, и это очень важно, поскольку отсутствие влияния на гемодинамику у таких больных представляется особенно важным, поскольку уже Анатолий Иванович говорил, что низкое давление часто бывает у тяжелых больных.
Очень интересны данные о том, что применение триметазидина, в частности, его пролонгированной формы по 35 мг, может приводить к увеличению фракций выброса. Это исследование было опубликовано в журнале «Circulation» в 2008 году. Небольшое исследование, но очень тщательно выполненное. 19 больных с дилатационной кардиомиопатией без сахарного диабета и без поражения коронарных артерий, то есть, это была идиопатическая кардиопатия. Их распределяли в дополнение к стандартной терапии в группу добавления триметазидина, 35 мг 2 раза в сутки, и группу плацебо. И получили данные, которые ранее были получены только у больных с ишемической кардиопатией. Фракция выброса статистически значимо в этой группе увеличивалась (левые столбики), в группе плацебо отмечалась тенденция к снижению. С чем связан такой механизм, трудно сказать, то ли с оптимизацией метаболизма, то ли с уменьшением инсулинорезистентности сердца, которая почти всегда бывает у больных с дилатационной кардиомиопатией, у больных с сердечной недостаточностью.
Трудно сказать, но для нас, наверное, это не так важно, а важнее те подтверждения, которые были получены в дальнейшем в ходе мета-анализов, и эти мета-анализы были тоже опубликованы в очень престижных кардиологических журналах. В частности, в «Journal of the American College of Cardiology» в 2012 году появляется мета-анализ, в котором обращают внимание на дополнительные эффекты триметазидина у больных с сердечной недостаточностью.
Это мета-анализ 16 рандомизированных исследований, где четко показано, что применение триметазидина приводит к увеличению фракции выброса левого желудочка и к улучшению других показателей, свидетельствующих об обратном ремоделировании сердца на фоне триметазидина. Отмечалась в ходе выполнения этого мета-анализа некоторая тенденция к снижению смертности, но понятно, что статистическая мощность такого анализа не достаточна для того, чтобы говорить о влиянии на прогноз. Тем не менее, были мета-анализы менее крупные, но в которых отмечалось улучшение прогноза у больных, которые получают триметазидин. Это любопытные данные, но нельзя считать доказанным, что триметазидин влияет на прогноз.
Профессор Драпкина О.М.: - Но он влияет на симптоматику, это же тоже важно.
Профессор Гиляревский С.Р.: - Он влияет на симптоматику, и, может быть, у больных с сердечной недостаточностью важно, что прием триметазидина влияет на фракцию выброса. Очень много данных и мета-анализов по влиянию на этот суррогатный показатель. Всегда считается важным, потому что чем ниже фракция выброса, тем, как правило, хуже прогноз.
Профессор Драпкина О.М.: - В одной из классификаций сердечной недостаточности есть АТФ-дефицит-обусловленная. Не гемодинамическая, а по старой классификации Василенко, когда он уточнял свою классификацию. Особенно у пожилых людей.
Профессор Гиляревский С.Р.: - Да, конечно. В любом случае, энергетический обмен страдает, и жирных кислот становится больше, усваиваются они хуже, это приводит к ухудшению энергетического обеспечения сердца.
И последний сюжет – это тоже данные, которые не являются доказательствами. Это вторичный анализ исследования, в котором разные больные с ишемической болезнью сердца принимали данный регистр, в котором больные принимали разные препараты, в том числе было 353 больных, которые имели стенокардию и потом перенесли инфаркт миокарда и получали разные препараты. И оказалось, что у тех больных, которые до инфаркта миокарда принимали триметазидин, прогноз в течение 6 месяцев после инфаркта был лучше. С чем это связывают? Связывают это с тем, что триметазидин может влиять на реперфузионные повреждения миокарда. Связывают это с его воздействием на мега-пору. Когда возникает реперфузия, то в мембране митохондрии открывается мега-поры, куда попадают кальций и другие ионы, продукты. Эта перегрузка кальцием приводит к гибели митохондрии. Мега-пора, если она прикрыта… а как раз триметазидин замедляет ее открытие, и с этим связывают такой эффект префиндиционирования, связанный с приемом триметазидина. Так что это очень важно.
В любом случае, триметазидин – это препарат, который становится стандартным препаратом для лечения больных с ишемической болезнью сердца, и мне кажется, что он будет продолжать изучаться. В любом случае, при лечении никакого заболевания не должно быть догмы, поскольку доказательная медицина развивается, и на сегодняшний день доказательных данных об эффективности триметазидина достаточно. Еще раз хочу подчеркнуть, что то, что появляются дженерики триметазидина, в частности, предизин, это говорит о популярности этого препарата и реальной клинической потребности. Спасибо за внимание.