Цель исследования. Определить роль тромбоцитарных нарушений в генезе кровоточивости при гемофилии у детей.
Материал и методы. Обследованы 70 детей больных гемофилией. Для оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определяли количество тромбоцитов, их адгезию к коллагену, агрегацию тромбоцитов индуцированную АДФ, адреналином, коллагеном, а также содержание серотонина в тромбоцитах и его высвобождение, индуцированное различными агрегантами.
Результаты. У больных гемофилией с наличием дисплазии соединительной ткани отмечены достоверные различия по частоте носовых кровотечений, гематурий и кровотечений из десен, а также нарушение агрегационной функции тромбоцитов и реакции высвобождения серотонина из тромбоцитов в процессе агрегации, чем в группе без признаков дисплазии.
Выводы. У детей, больных гемофилией отмечается спонтанная кровоточивость, обусловленная нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, которые необходимо коррегировать наряду с проведением заместительной терапии концентратами VIII и IX факторов.
Введение
Клиническая картина гемофилии характеризуется гематомным типом кровоточивости связанным с дефицитом VIII или IX факторов свертывания крови, что приводит к кровоизлияниям в крупные суставы, глубоким подкожным, межмышечным и внутримышечным гематомам, обильным и длительным кровотечениям при травмах, а также сопровождается гипокоагуляцией по результатам активированного парциального тромбопластинового времени [1-5].
У больных гемофилией наблюдались также признаки спонтанной кровоточивости в виде носовых, десневых кровотечений, петехий, микро- и макрогематурии [6-8]. Нарушения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза в виде умеренного снижения фактора Виллебранда, индуцированной агрегации на АДФ, адреналин, коллаген, ристомицин отмечались у больных гемофилией с клиническими проявлениями соединительнотканной дисплазии [9,10]. Эти нарушения характеризуются как парциальные и развернутые тромбоцитопатии согласно классификации, разработанной З. С. Баркаганом [1].
Остаются до конца мало изученными патогенетические механизмы развития спонтанной кровоточивости у таких больных при наличии различных форм тромбоцитопатий, не изучена роль реакции высвобождения, накопления тромбоцитарных факторов и биологически активных веществ.
Материал и методы исследования
Под нашим наблюдением находилось 70 детей с гемофилией в возрасте до 18 лет. У 56 детей из 70 имела место гемофилия А (у двоих детей ингибиторная форма), у 14 - гемофилия В. Наследственный генез гемофилии установлен у 30 детей, а у 40 она была признана спорадической. Диагностика гемофилии основывалась на анализе типичной клинической картины заболевания, данных генеалогического анамнеза, оценке показателей состояния коагуляционного звена системы гемостаза и наличия дефицита VIII или IX факторов свертывания крови. Тип гемофилии и степень тяжести оценивались по уровню дефицитного фактора свертывания крови по З.С. Баркагану [1]. Крайне тяжелая – уровень дефицитных факторов свертывания крови 0–1%, тяжелая – 1–2%, средняя степень – 2–5%, легкая – свыше 5%. У 29 (36,3%) больных гемофилия была крайне тяжелой, у 22 (27,5%) – тяжелой степени, у 17 (21,2%) – средней степени тяжести, у 12 (15%) детей отмечалась гемофилия с легкой степенью дефицита фактора.
Были выделены следующие группы обследованных больных: 33 ребенка с фоновыми проявлениями дисплазии соединительной ткани (ДСТ) и 37 детей, больных гемофилией без проявлений ДСТ. Контрольную группу составили 44 ребенка из первой группы здоровья того же возраста.
При исследовании системы гемостаза определяли количество тромбоцитов, адгезию тромбоцитов к коллагену по А.С. Шитиковой, агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, адреналином, коллагеном по Born/O’Brien [11], содержание серотонина в тромбоцитах по Г.Ф.Оксенкругу (1973) (реакцию высвобождения оценивали по разнице содержания серотонина в тромбоцитах (мкг) до- и после измерения агрегации, индуцированной АДФ, адреналином, коллагеном в модификации А.В. Федорова, А.М. Вайгеля (1980), П.Н. Трубникова [12], активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), активность VIII и IX факторов.
Результаты и их обсуждение
При оценке возрастной динамики клинических проявлений геморрагического синдрома микроциркуляторного типа в анамнезе в период новорожденности у детей отмечалось отсроченная длительная кровоточивость и медленное заживление пупочной ранки, кровотечение из мест инъекций. У детей раннего возраста преобладали петехии и экхимозы, носовые и десневые кровотечения. В группе детей школьного возраста отмечалось увеличение с возрастом частоты спонтанной кровоточивости в виде петехий и экхимозов, носовых кровотечений, гематурий, желудочно-кишечных кровотечений. У больных 16-18 лет проявления спонтанной кровоточивости наблюдались значительно реже.
При оценке достоверности различий между частотой проявления кровоточивости в двух выборках (больные с признаками ДСТ и без признаков ДСТ) мы использовали угловое преобразование Фишера. Нами отмечены достоверные различия (р?0,001) по частоте носовых кровотечений, гематурий и кровотечений из десен между сравниваемыми группами. Таким образом, эти нарушения достоверно чаще встречались у больных гемофилией с проявлениями дисплазии соединительной ткани.
Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов изучена нами у 63 детей, больных гемофилией (табл.1).
Таблица 1. Показатели адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов у детей, больных гемофилией
При сравнении показателей агрегационной функции тромбоцитов выявлено достоверное снижение агрегации на АДФ, адреналин, коллаген у больных гемофилией с наличием дисплазии соединительной ткани. Количество тромбоцитов и показания адгезивной функции тромбоцитов в сравниваемых группах достоверно не отличались.
Исследование уровня серотонина в тромбоцитах до и после агрегации проведено у 48 детей, больных гемофилией (табл.2).
Таблица 2. Показатели концентрации серотонина в тромбоцитах в зависимости от проявлений ДСТ у детей, больных гемофилией
Отмечено снижение высвобождения серотонина из тромбоцитов после агрегации, индуцированной АДФ, адреналином, коллагеном у больных с проявлениями ДСТ. Количество тромбоцитов, исходное содержание серотонина в тромбоцитах до агрегации в группах сравнения не имели достоверных различий. При оценке показателей агрегатограмм у больных с ДСТ выявлено, что высота второй волны агрегации у таких больных была снижена или отмечалось ее отсутствие, что подтверждает нарушение реакции высвобождения.
Выводы
Выявленные изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей, больных гемофилией в виде тромбоцитопатий парциального и/или развернутого типов с нарушением агрегационной функции, индуцированной АДФ, адреналином и коллагеном и нарушением реакции высвобождения серотонина на фоне дисплазии соединительной ткани проявлялись микроциркуляторным типом кровоточивости.
Эти нарушения функции тромбоцитов необходимо корригировать при эпизодах кровоточивости наряду с ликвидацией дефицита VIII или IX факторов, особенно у больных, которым предстоят плановые или экстренные оперативные вмешательства.
Литература
1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина; 1988. 527 с.
2. Бокарев И.Н. Геморрагический синдром. М.: Практическая медицина; 2006. 128 с.
3. Уиллоби М. (Willoghby M.L.N.) Детская гематология. Пер. с англ. М.: Медицина;1981. 642 с.
4. Shifman F.J. Патофизиология крови. Пер с англ. М-СПб.: “Издательство БИНОМ”-“Невский Диалект”; 2000. 585 с.
5. Bhopale G.M., Nanda R.K. Blood coagulation factor VIII: an overview. J Biosci 2003; 28: 783-9
6. Иванова Т.Х. Состояние сосудисто – тромбоцитарного гемостаза и стандартизированных коагуляционных тестов при геморрагических заболеваниях у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Барнаул; 1975. 21 с.
7. Федоров А.В. Основные механизмы кровоточивости при геморрагических заболеваниях у детей: Автореф. дисс. дра. мед. наук. М.; 1981.32 с.
8. Тадыжекова Л.А. Нарушения конечного этапа свертывания крови при гемофилии у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Барнаул; 2004. 23 с.
9. Котовщикова Е.Ф. Диагностика и коррекция нарушений агрегационной функции тромбоцитов у больных с тромбофилиями различного генеза и гемофилией с синдромом мезенхимальной дисплазии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Барнаул; 1998. 24 с.
10. Суханова Г.А. Клиника, диагностика и коррекция геморрагических и тромботических синдромов при мезенхимальных дисплазиях: Автореф. дисс. дра. мед. наук. Барнаул; 2004. 44 с.
11. Born G. Aggreation of Blood Platelets by Adenosine Diphosphate and its Reversal. Nature 1962; 194:927-929.
12. Трубников П. Н. Геморрагический синдром при наследственных тромбоцитопатиях у детей: возможности контроля и неинвазивного прогнозирования: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Барнаул; 1998. 24 с.