Академик РАМН, профессор Ивашкин В.Т.: – Я передаю слово Андрею Леонидовичу Заплатникову, он нам расскажет о тактике антибактериальной терапии при респираторных инфекциях у детей.
Профессор Заплатников А.Л.: – Добрый день, уважаемые коллеги. Мое очень короткое выступление будет посвящено только вопросам рационального выбора стартовых антибиотиков при наиболее частых бактериальных инфекциях, которые, увы, продолжая тему переходного периода, если в былые времена в основном регистрировались только в осенне-зимний период, в холодное время, то последние несколько лет мы можем сказать, что у нас нет какой-то чувствительности, у нас отделение переполнено и в летний период, к сожалению. Осложненные формы респираторных вирусных инфекций либо в виде бактериальных осложнений лор-органов, либо тяжелые бронхиты, пневмонии, увы. Вот в этом году летом мы видели не меньше тяжелых форм пневмонии, чем в прошедший осенне-зимний период.
Начнем все-таки с верхних дыхательных путей, и напомним нашим коллегам, что со студенческой скамьи такой термин, как ангина, всегда ассоциировался у нас с бактериальными поражениями лимфоидного кольца Пирогова. На самом деле, бактериальные возбудители занимают от 30 до 40% повреждающих именно этот анатомический локус. Примерно половина всех заболеваний вызвана вирусами либо микст-инфекцией. Учитывая это, мы понимаем, что в ряде случаев наше назначение антибиотиков неоправданно. Это могут быть как хорошо известные ангины при Эпштейн-Барр вирусной инфекции, при цитомегаловирусной инфекции. Это могут быть другие поражения вирусов. А вот среди бактериальных возбудителей наиболее часты, и на сегодняшний день мы можем четко сказать, что есть экспресс-тесты, позволяющие выявить именно этот возбудитель – пиогенный стрептококк, бета-гемолитический стрептококк группы A, тот самый, который еще лет 25-30 назад вызывал подъемы заболеваемости по стрептококковым нефритам, ревматическую лихорадку. Сейчас редко мы встречаемся с этой патологией, во многом, кстати, потому, что широко и не всегда оправданно назначаются антибиотики. То есть опять-таки переходный период – палка о двух концах, но тем не менее.
Подавляющее большинство бактериальных поражений лимфоидной ткани глотки связано с пиогенным стрептококком. Пиогенный стрептококк – один из немногих возбудителей, который по-прежнему... для коллег я специально этот слайд демонстрирую. С левой стороны экрана вы видите природный пенициллин. Нет на сегодняшний день штаммов, которые были бы нечувствительны к пенициллину. Поэтому если мы могли бы в нашу повседневную практику внедрить экспресс-тесты по выявлению стрептококка пиогенного... Почему я говорю: «могли бы внедрить»? Да потому что все разработано, все есть. Необходима только голова, которая понимает, куда потратить деньги. Не нужны миллиарды. Но в сумочке у каждого участкового педиатра полоска стрепто-теста. Капелька этого стрепто-теста – и через 20 минут мы можем сказать: эта ангина вызвана стрептококком пиогенным, а значит, можно назначить обычный пенициллин, тем самым сохранив спектр, огромный арсенал других антибиотиков для более серьезных патологических состояний.
С другой стороны, увы, опять-таки это не требует многих средств. Феноксиметилпенициллин, который на сегодняшний день имеется в аптечной сети, требует как минимум четырехкратного применения на протяжении десяти дней с обязательным учетом приема пищи: полтора-два часа до либо через час-полтора после приема пищи. Увы, но наш социум, современные родители не понимают, что рекомендации доктора необходимо выполнять неукоснительно. И поэтому попытки уйти на двух-трехкратный прием, независимо от приема пищи, приводит к тому, что эффективность, казалось бы, действенного препарата, сводит на нет все наши усилия.
В то же время следует обратить внимание на увеличение числа резистентных штаммов к макролидам. Это тревожный... скандинавские страны столкнулись с этим 15-20 лет назад, мы только совсем недавно получили относительно безопасные по переносимости макролиды и широко их используем в нашей практике. Это приводит к тому, что увеличивается число резистентных к макролидам как пневмококков, так и того возбудителя, о котором сейчас идет речь – пиогенного стрептококка. По-прежнему сохраняют очень высокую чувствительность штаммы пиогенного стрептококка к аминопенициллинам, и об этом мы должны с вами отдельно поговорить.
Итак, если мы уверены, что наши рекомендации родителями будут выполняться четко на протяжении всех десяти дней – да, мы могли бы при первом эпизоде бактериальной ангины, вызванной пиогенным стрептококком, назначать феноксиметилпенициллин. Если у ребенка имеет место непереносимость бета-лактамов, особенно если речь идет о непереносимости пенициллинов, уж коль мы сейчас об этом с вами говорим, то, конечно, препаратами выбора могли бы быть макролиды. Среди макролидов, как и среди других антибиотиков, на сегодняшний день имеется особая группа препаратов, так называемых солютабных, растворимых форм, которые намного лучше переносятся. Среди этих макролидных препаратов редко используемый, кстати, во многом благодаря этому, и хорошо действующий – флора пока еще к нему не резистентна – такой препарат как вильпрафен солютаб.
Если мы не уверены в том, что родители будут четко давать четырехкратно феноксиметилпенициллин, препаратами выбора должны быть аминопенициллины. Но здесь очень серьезный подводный камень, который мы должны всегда обойти. Мы должны быть уверены, что эта ангина вызвана бактериальными возбудителями. Не просто пиогенным стрептококком, а вообще, что это не вирусная ангина. Поскольку если это ангина вызвана Эпштейн-Барр вирусом, то уже на протяжении первых 24-48 часов мы получим экзантемы. Кстати, это лакмусовая бумажка. Значит, мы, назначая именно пенициллин и получая у ребенка макулопапулезные высыпания, можем предположить, что речь идет об Эпштейн-Барр вирусной инфекции, ангине, вызванной этим возбудителем.
Если мы с вами сравним эффективность применения феноксиметилпенициллина, обратите внимание, на этом слайде: частота эффективного в микробиологическом отношении применения препарата, если это пенициллин, и красный – частота эффективности аминопенициллинов, то окажется, что 30% даже при строгом соблюдении режима дозирования, длительности курса применения, при применении феноксиметилпенициллина, в 30% нам не удается добиться эрадикации возбудителя. С чем это связано? Высказывается предположение, что это обусловлено тем, что сопутствующая бактериальная флора обладает бета-лактомазопродуцирующей активностью и тем самым уничтожает феноксиметилпениллицин, во многом определяя эффективность амоксициллина, особенно амоксициллина защищенного, а это в конце концов приведет к тому, что неэффективная терапия первого эпизода может (посмотрите, почти в пять раз и выше) стать причиной рецидива ангин у ребенка, у которого первый эпизод был вызван пиогенным стрептококком, если он лечился и неадекватно лечился феноксиметилпенициллином. Вывод? Рецидивирующие формы хронических тонзиллитов, эпизоды рецидива, обострения – это показания для стартовой терапии защищенными аминопенициллинами. Среди этих антибиотиков опять-таки на сегодняшний день существуют солютабные, растворимые формы, которые характеризуются более высоким профилем переносимости и безопасности.
Другие заболевания, бактериальные заболевания верхних дыхательных путей – средний отит, синусит. Вначале коснемся острых синуситов и острых отитов, а затем также конспективно обсудим необходимость оценки этиологических факторов в рецидивировании этих заболеваний. Ведущими возбудителями является пневмококк, гемофильная палочка. Учитывая это, выбор стартового антибиотика существенно меняется, поскольку, обратите внимание, более 11% выделенных штаммов пневмококка резистентны к незащищенным, к природным пенициллинам. То же самое можно говорить и о цефалоспоринах третьего поколения для перорального приема, таких как цефтибутен. Это очень важный момент, поскольку в инструкциях по применению перечисляется просто спектр возможных агентов, на которые тот либо иной химиопрепарат может оказать свой бактерицидный либо бактериостатический эффект. А вот в официальной инструкции, которая для специалистов, там даются еще и минимально ингибирующие концентрации. И вот тогда нам станет понятно, что для того, чтобы достичь эффекта клинического и бактериологического, необходимо существенно повышать концентрацию. Поэтому такие цефалоспорины третьего поколения, как цефтибутен, использоваться для лечения пневмококковых инфекций не должны. Альтернативой ему является цефиксим. Он здесь представлен почти в половине случаев. Он более эффективен, чем цефтибутен. А вот стандартами остаются амоксициллины, причем как защищенные, так и незащищенные, и цефалоспорины для парентерального введения. Но это значит тяжелые формы заболевания. Первый эпизод, нетяжело протекающий, может быть купирован с использованием пероральных форм в виде амоксициллина. И если вдруг у ребенка действительно имеет место непереносимость пенициллинов, бета-лактамов – макролиды. Но, увы, макролиды, вы помните, до 8% на сегодняшний день, по данным профессора Козлова, пневмококки резистентны к макролидам на территории Российской Федерации. В разных регионах по-разному. В ряде регионов регистрируется до 12% резистентности азитромицина, но в целом это 6-8%. Поэтому если еще мы можем надеяться, что макролид окажет какое-то влияние на пневмококк, то на гемофильную палочку, увы, большинство макролидов эффекта не оказывает. В этом отношении опять-таки может быть на сегодняшний день более для нас выгоден вариант редко применяемых: такие как 16-членные макролиды – медикамецин, тот же вильпрафен. А если речь идет о стоматите, то при его переходе в рецидивирующую форму необходимо использовать тогда уже защищенные аминопенициллины – это амоксициллин с клавулановой кислотой, в том числе солютабная форма, либо цефалоспорины пероральные. Для примера мы можем с вами вспомнить такой препарат, как только что я показывал слайды, более высокоэффективный по подавлению пневмококков – это цефиксим, торговое название его хорошо известно как супракс. Если речь идет о рецидивирующих формах, то тогда препаратами выбора при синуситах, при отитах должны быть в качестве стартовой терапии защищенные аминопенициллины либо цефалоспорины. И, в зависимости от тяжести, либо пероральные формы, либо парентеральные формы.
Внебольничная пневмония. У детей первых 5-6 лет жизни, после второго полугодия, ведущим возбудителем является два основных среди типичной микрофлоры – это пневмококки и гемофильная палочка, а среди атипичной респираторной флоры – это микоплазма пневмония и хламидия пневмония. Учитывая это, стартовая терапия выглядит следующим образом. Нетяжелые формы должны купироваться аминопенициллинами либо макролидами, в зависимости от клинической характеристики, эпидемиологических особенностей. На практике мы, конечно, должны анализировать и как давно ребенок контактировал с больным, и какой у него анамнез, как развивается заболевание: остро, с дебюта токсического, либо постепенно, исподволь появляющийся сухой кашель, который нередко мы должны дифференцировать, учитывая длительность этого кашля, иногда приступообразность с коклюшем, особенно у непривитых детей, с паракоклюшной инфекцией. Вот тогда только могут использоваться макролиды, поскольку это может быть хламидийная инфекция.
Если мы говорим об этиологической структуре пневмонии у детей, которые до дебюта этого заболевания переносили какие-то инфекционные болезни и получали незащищенные аминопенициллины, особенно если курс терапии феноксиметилпенициллином, аминопенициллинами был нарушен, либо режим дозирования не соответствовал рекомендуемому, то тогда очень высока вероятность этиологической структуры этого заболевания у части бета-лактомазопродуцирующих штаммов, а, значит, изначально мы должны назначать защищенные препараты. У детей, которые не переносят пенициллины, альтернативными препаратами могут быть цефалоспорины: это цефалоспорины второго либо третьего поколения для перорального приема, если это не тяжелые формы. Это тот же цефиксим, супракс, о котором уже сегодня шла речь.
У школьников и у подростков этиологическая структура атипичных возбудителей существенно меняется. И обратите внимание, здесь на первый план выходят уже такие возбудители, как микоплазма пневмония. В ряде случаях, примерно раз в 5-7 лет, подъем заболеваемости микоплазменной инфекцией настолько высок, что он конкурирует за пальму первенства с пневмококком, с типичным пневмотропным возбудителем. И тогда становится понятно, что стартовая терапия у детей старшеклассников, у подростков, у юношей и у девушек либо в виде назначения аминопеницилинов, либо макролидов, поскольку бета-лактамы, стандартные бета-лактамы на микоплазму, на хламидии не действуют. И тогда приходится в качестве препарата выбора назначать макролиды.
У детей старше восьми лет может быть назначен единственный из всей группы тетрациклинов – доксициклин. Но опять-таки на сегодня мы можем сказать, что чувствительность флоры очень высокая к этому препарату. Это связано только с тем, что последние 25-30 лет такие препараты, как я начинал работать, еще помню, олететрины, тетрациклины на сегодняшний день практически не используются, и, следовательно, к ним очень высокая чувствительность. Но лучше их держать все-таки в качестве препаратов резерва, особенно у детей первых классов, поскольку их неблагоприятное влияние на организм все-таки имеет место.
Следует помнить о правильности режима дозирования. Если мы используем препараты стандартные защищенного аминопенициллина в соотношении амоксициллина с клавулановой кислотой четыре к одному, то необходим трехкратный режим дозирования при дозе не меньше 30-40, лучше все-таки использовать дозу 40 миллиграмм на килограмм в сутки. Если используются препараты более потенцированного по концентрации аминопенициллина в содержании семь к одному, то тогда можно использовать двукратный режим дозирования, но доза суточная не должна опускаться менее 45 миллиграмм на килограмм в сутки, если речь идет не о тяжелых, не осложненных формах заболевания, и – особо это следует подчеркнуть – в тех регионах, где не регистрируются в высоких процентах полирезистентные штаммы. Ну все-таки надо честно признаться, что на сегодняшний день работы по мониторингу пневмококковой инфекции, проводимые Смоленским институтом под руководством профессора Козлова, дают возможность говорить о том, что такие штаммы хотя и появляются на территории России, но пока не занимают доминирующего положения. Поэтому в основном это формы четыре к одному, семь к одному. Формы четырнадцать к одному практически у нас не используются.
Подводя итог, мы можем сказать, что на сегодняшний день можно использовать только несколько групп препаратов, ограничить - это природный пенициллин при доказанной стрептококковой, пиогенной стрептококковой ангине; это амоксициллины при первом приеме; это амоксициллины потенцированные либо цефалоспорины третьего поколения; и при доказанных либо при убедительных клинико-эпидемиологических данных атипичной этиологии респираторной инфекции – макролиды, либо у детей старше восьми лет – тетрациклины. Особо следует подчеркнуть, что появились солютабные формы, которые позволяют растворяться именно в том анатомическом локусе, где происходит всасывание, а, значит, это дает возможность уменьшить нагрузку по дозе и частоту побочных эффектов. Для сравнения, обратите внимание, солютабные формы примерно в среднем в три раза меньше приводят к развитию диспептических побочных эффектов по сравнению со стандартными защищенными аминопенициллинами. И это обусловлено тем, что клавулановая кислота значительно лучше всасывается в солютабных формах, а, значит, не будут развиваться прокинетические эффекты, которые приводят к диспептическим процессам.