Сергей Владимирович Недогода прочитал лекцию на тему гипертензиологии.
00:00
Ивашкин Владимир Трофимович, академик РАМН, доктор медицинских наук:
- Сейчас Сергей Владимирович расскажет нам про задворки современной гипертензиологии. Пожалуйста.
Недогода Сергей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор:
- Спасибо, Владимир Трофимович.
Моя следующая презентация является в какой-то мере продолжением того, что мы говорили до этого. О чем сегодня не говорят. Я хотел бы сказать, продолжая цитирование великих после Оксаны Михайловны. Томас Гексли сказал: «Всякая истина рождается как ересь и умирает как предрассудок».
2010-й год и был ознаменован таким надгробьем на английском старом кладбище для артериальной гипертензии (АГ). Мы попытаемся сегодня разобраться, так ли это на самом деле.
Откуда все началось? Надо знать первопричины. С чего все пошло? Пошло все с цитируемых мною рекомендаций. Комбинация из двух препаратов низкой дозы. Правда, не очень понятно (этого нет ни в каких других рекомендациях), почему оказалась низкодозовая монотерапия.
Мы говорили, что, наверное, надо начинать часто с оптимально эффективной дозы. Если брать ряд препаратов, то только в максимальной дозе они дают максимальную ангио-, кардио- и прочую протекцию.
(Демонстрация слайда).
Классический слайд Neutel, который показал, что преимущества комбинированной терапии перед монотерапией очевидны. Но если мы более внимательно посмотрим на этот слайд, то тут есть одно лукавство.
Первые четыре позиции – более быстрое достижение целевого давления, большая эффективность, большее число респондеров и лучшие исходы – это фактически одно и то же. Если мы добавим к более мощному гипотензивному эффекту, о котором я уже говорил в первой части, то сюда надо добавить лучшие исходы, больший потенциал для органопротекции и снижение риска побочных эффектов как весомый аргумент в пользу комбинированной терапии.
В этой таблице выделено желтым. Совершенно понятно, что это касается уже не монотерапии, а конкуренции фиксированных против произвольных комбинаций – отдельная тема. Да, фиксированный лучше. Но есть клинические ситуации, когда мы вынуждены все-таки идти на произвольные комбинации.
Миф I: эра монотерапии закончилась. Еще одна цитата Бьорна Далефа, который говорит, что нам надо знать, какие комбинации являются лучшими. Я уже ее процитировал в первой своей части.
02:14
Исследование «Пифагор», выполненное нашими московскими коллегами, Юрием Борисовичем Белоусовым, Мариной Васильевной Леонтьевой, показывает, что на сегодняшний день в 2010-м году 26% больных получают монотерапию, 37% – 2 препарата, 37% – 3 препарата.
Одно из интереснейших исследований, выполненное под руководством Ирины Евгеньевны Чазовой, ставит своей целью достижение целевого давления при назначении двухкомпонентной схемы. Но исследование большое, более 2 тысяч пациентов. Оно показало монотерапию у 33% пациентов в условиях реальной клинической практики.
Более того, подход в этом исследовании, когда анализировалось его эпидемиологическая часть (она составляла уже 8000 пациентов фактически). 31% из этой популяции шли по пути увеличения дозы препарата.
Нельзя никак пройти мимо исследований "Alhat". Исследование одно из очень интересных, рубежных исследований АГ. Но что интересно. Через 5 лет терапии мы видим, что 37% больных было на монотерапии, и 37% получали два препарата.
Сначала мы видим, что процент больных на монотерапии был порядка 70-ти. Через 5 лет он снизился до 37%, но в условиях жесткого контроля за АД, за пациентом. Фактически 40% больных остались на монотерапии, при этом достигли целевого АД.
Миф II: для достижения целевого АД у подавляющего большинства пациентов требуется 2 и более антигипертензивных препарата. Это один из наиболее серьезных аргументов, вошедших в классику жанра о том, когда нам говорят, что ничего иного, кроме комбинированной терапии нам не дается.
(Демонстрация слайда).
Ритуально я его называю слайд, показывающий те исследования, в которых была показана частота комбинированной терапии в рандомизированных клинических исследованиях. Она колеблется от 33% до 100%. Но существует взгляд оптимиста и пессимиста на вещи. В качестве классики приводится всегда восприятие стакана с водой: наполовину пуст или наполовину полон.
Если этот слайд перевернуть, те же самые данные, но просто из 100% комбинированной терапии вычесть монотерапию, то мы увидим, что те же самые исследования дают нам частоту монотерапии. В среднем 44% оказываются в этих контролируемых исследованиях, которые трактуются как подтверждение необходимости комбинированной терапии на монотерапии.
Давайте будем объективны. Это взгляд оптимистов и пессимистов в данном случае на возможности монотерапии.
05:00
Следующая позиция – тоже ритуальный слайд. Известное исследование. UKPDS, ABCD, MDRD, HOT, AASK, IDNT, которые показывают, что для достижения целевого давления надо много препаратов. Здесь хотелось бы сделать попытку разобраться. MDRD запомните.
Во-первых, те же самые исследования дали нам J-образную «кривую» с избыточностью сердечно-сосудистых осложнений при выраженном снижении АД. Почва для размышлений, выходящая за рамки отдельной темы.
Я на предыдущем слайде показал исследование MDRD, где цифра препаратов почти приближается к четырем необходимым для достижения целевого АД.
Что это было за исследование MDRD. Это исследование у больных с недиабетической нефропатией. У 25% был поликистоз почек. 24% – гломерулонефрит. 840 пациентов имели исходный уровень креатинина >1,2. 30 пациентов скончалось. У 166 пациентов развилась терминальная почечная недостаточность за 2 года наблюдения.
Нарушены азы того, чему нас учат на пропедевтике внутренних болезней: диагноз гипертонической болезни ставится методом исключения. О какой гипертензии можно говорить при поликистозе и гломерулонефрите. Это симптоматическая, классическая АГ.
Эти больные должны лечиться либо хирургически, либо получать цитостатики, стероиды, что минимум, но скажется на эффективности антигипертензивной терапии. Я не беру то, что это исходно тяжелая функция почек.
06:33
Следующая позиция. Во всех перечисленных исследованиях это тучные больные с индексом массы тела выше 24,9. Понятна логика, почему в этих исследованиях не было молодых больных. Чтобы снизить у них индивидуальный риск, их надо наблюдать долго. Это затратное исследование. Берутся больные пожилого возраста.
Но мы-то в реальной клинической практике сталкиваемся с тем, что у нас большой пол молодых больных. Их надо лечить. Что с ними происходит, мы можем только экстраполяцией данных заниматься.
Полностью наша работа была опубликована в 2011- м году. Это выжимки из нее. Я хотел бы еще один привести пример. По тем всем исследованиям, о которых я говорил. Они поддерживают концепцию комбинированной терапии. Часто монотерапия назначалась при АД выше 160/100 мм рт. ст. Это противоречит любым существующим сегодня рекомендациям. Фактически она ставилась в заведомо проигрышное положение.
Миф III: комбинация из двух препаратов в 5 раз эффективнее снижает систолическое АД, чем удвоение дозы одного препарата. Достаточно серьезный, веский аргумент. В этом плане приводится работа Вальда (Wald). Она показывает, что действительно риски снижения давления при монотерапии, потому что удвоение дозы.
Но давайте повнимательнее посмотрим на фактуру этого исследования. Совершенно очевидно, что монотерапия не выбрала даже своего минимума 10 – 12 мм рт. ст. Оказывается, что в этом исследовании максимальный эффект монотерапии колебался на уровне 8-9 мм рт. ст. Это противоречит данным многих мета-анализов.
Исследование "Baguet". Современная палитра гипотензивных препаратов и только, пожалуй, низкая доза «Гидрохлортиазида» ("Hydrochlorothiazide") выпадает из этого. Все остальные работают на уровне от 23-х до 12-ти мм рт. ст. Значит, что-то было специфическое в Вальдевском исследовании.
Если брать более свежий мета-анализ 2009-го года, по данным суточного мониторирования АД, где идут очень жесткие цифры. Эффективность препарата, как правило, на 15 – 20% ниже, чем при офисном измерении АД. Под препараты, которые были в Вальдевском мета-анализе, подпадает только «Гидрохлортиазид». Все остальные препараты на 3-5 мм были эффективнее по степени снижения АД, чем в исследовании Walt.
09:00
Я задам вопрос: какая из известных комбинаций снижает АД на 50 мм рт. ст.? Если верить логике, что в 5 раз эффективнее, то приведите такую комбинацию.
Миф IV: комбинация из двух препаратов эффективнее снижает риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта. Мы помним, что такие данные были опубликованы в 2009-м году. Прогностические возможности монотерапии и комбинации (сравним по инсульту и ИБС) в 2 раза больше.
Дальше мне всегда нравится произведение Войновича «Солдат Чонкин», где на вопрос: откуда вы старшина все знаете, он говорил, что правду читать надо. Я не призываю читать правду, я призываю читать первоисточник.
В этом исследовании, где получили эффект такой потрясающей комбинированной терапии. Ее получили, когда назначили больным два препарата при уровне давления 160/91 мм рт. ст. Это была полнодозовая комбинация.
Мы дали мощную комбинацию при том диапазоне давления, о котором соответствующие нынешние рекомендации нам говорят о монотерапии. Когда дали монотерапию…
65 исследований. Только средний уровень давления 140/81 мм рт. ст. В условиях реальной клинической практики мы еще подумаем, может быть, этот больной займется немедикаментозными методами коррекции. Мы прекрасно знаем линейную зависимость от снижения давления частоты инсульта и ИБС. Здесь монотерапия не могла быть сопоставима даже по эффективности комбинированной терапии.
Что нам говорят результаты по комбинированной терапии? К сожалению, таких исследований, которые бы использовали комбинированную терапию и давали жесткие конечные точки, не очень много. Это «Прогресс», "Hyvet", "Advance", "Ascot", "Accomplish". Мы видим, если посмотрим сравнение внизу, что ни одно из этих исследований не превосходит по снижению риска развития инсульта, сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой смертности монотерапию.
Хотя можно говорить о том, что это более тяжелые больные и так далее. Но комбинация в данном случае значительно не опережает монотерапию.
11:13
Миф V: нет пациентов на монотерапию. Это один из частых аргументов, который слышится у практических врачей. На самом деле такие пациенты есть. Во-первых, это больные с изолированной диастолической и систоло-диастолической гипертензией. Максимально эти АГ приходятся на лица молодого и среднего возраста (до 55-ти лет). Это приблизительно треть популяции, где они эффективны.
Если мы возьмем формально уровень АД, при котором нас призывают использовать монотерапию, то мы увидим, что, как минимум, почти каждый пятый пациент (19% пациентов), но которые вместе дают смертность от ИБС 42%.
Наконец, нас пугают и правильно пугают много факторов риска. Взглянем на это объективно. Не всегда 45% пациентов имеют один или у них отсутствуют факторы риска. Работа 2009-го года.
Портрет пациента, госпитализированного в стационар для коррекции антигипертензивной терапии. Здесь выступала Жанна Давидовна. Она была национальным координатором исследования «Аргус-2».
Это были пациенты, 53% имели ИБС, 16% – инфаркт миокарда, 13% – инсульт. Когда опасна избыточность антигипертензивной терапии, мы прекрасно знаем. При ИБС, при инсульте, при хронической сердечной недостаточности, при инфаркте миокарда, у пожилых пациентов, с патологией почек и синкопальными состояниями.
Таким образом, еще одним аргументом, что не умерла монотерапия, является то, что при диастолической АГ, которая составляет до четверти популяции, и при уровне давления не выше 100 мм рт. ст. возможно проведение монотерапии.
Классик жанра Kaplan в своем руководстве «Фундаментальная клиническая гипертензиология» пишет, кто эти больные с диастолической гипертензией. «Это пациенты с «классической» эссенциальной гипертензией, чаще мужчины, с прибавкой в весе, метаболическим синдромом, у которых при отсутствии лечения она достаточно быстро трансформируется в систоло-диастолическую АГ».
Оксана Михайловна много говорила о проблеме метаболического квартета, инсулинорезистентности. Это как раз те пациенты.
13:27
Миф VI: достижение целевого АД происходит более быстро при использовании низкодозовой комбинации. В качестве аргумента приводится сравнение трех режимов терапии. «Валсартан» ("Valsartan") с последующим добавлением «Гидрохлортиазида». Последовательной монотерапией «Атенолол» ("Atenolol") с заменой на «Лозартан» ("Losartan") – 50. При неэффективности добавление к последнему 5 мг в сутки «Амлодипина» ("Amlodipine").
Правда действительно кроется в деталях. Прав был Эйнштейн. Использование комбинированной терапии на раннем этапе позволяет добиться более быстрого целевого АД. Разница между группой фиксированной терапии и последовательной монотерапией составила 4 мм рт. ст. в конце исследования. Но в исходном уровне давления у них была тоже разница в 3,2 мм рт. ст. Чистый выигрыш комбинации составил 0,8 мм рт. ст.
Фактически это метод погрешности. Там применялся аускультативный метод погрешности измерения АД.
За скобками оставляю использование в группе последовательной терапии «начальных» доз гипотензивных препаратов.
Еще одно исследование "Accelerate". Свежее исследование с новомодным препаратом, очень интересным – прямым ингибитором ренина алискирена. Показана разница в 6,5 мм, но показано, что разница между комбинированной монотерапией через 24 недели лечения (полгода больной лечился) составила всего1,4 мм рт. ст.
Bakris пишет: «Монотерапия, даже при титрации доз до максимальных и добавлении при необходимости к ней других препаратов, не обеспечивает тот же уровень контроля АД и снижения риска в группе пациентов при АД на 20/10 мм рт. ст. выше целевого уровня».
Но это известно и раньше. Это прописано во всех рекомендациях. Давайте будем последовательны. Стоит логичный вопрос: если монотерапия, то чем? В первой части я уже пытался ответить, поэтому приведу только опять исследование "Prefer" по переводу на «Престариум» ("Prestarium").
Еще один аспект. Сравните тиазидные и нетиазидные диуретики. «Арифон» ("Arifon") выигрывает в 2 раза против комбинации «Гидрохлортиазид» 25 мг. Количество респондеров намного выше в этом варианте.
15:44
Если посмотрим на мета-анализ "Baguet", добавим результаты "Prefer", то если принципиально, мы выбираем лучший препарат. Он уходит в другую сферу эффективности.
Реальность. Сегодня у нас 06.12.2011 г. Посмотрим реальности сегодняшнего дня.
Первое. Интересные данные были опубликованы в 2010-м году. Во Франции процент больных на монотерапии составил 40%. За время наблюдения в течение двух лет он прирос на 2%. Монотерапия, как мы и говорили в начале, остается эффективной на уровне 30 – 40% пациентов.
Следующее. Монотерапия стала более эффективной. Очень интересный анализ был опубликован в журнале "Circulation" в 2011-м году. Процент больных, которые стали контролировать АГ при приеме одного, двух и трех препаратов. Максимальный рост в группе монотерапии плюс 17% контроля.
Почему? Мы стали использовать более современные, более мощные гипотензивные препараты. При всем моем уважении к «Каптоприлу» ("Captopril") я думаю, что с последней более свежей генерацией ингибиторов АПФ этот препарат не сравнить.
Я в свое время начинал работать, когда еще учился у Владимира Андреевича Алмазова и Евгения Владимировича Шляхто в Питере.
Рекомендации по лечению АГ. Привожу канадские рекомендации не случайно, потому что сегодня признано, что они добились наибольшего успеха в контроле АГ. Что они нам говорят. Терапия должна быть индивидуальной и зависеть от сопутствующей патологии.
Что нам дали эти рекомендации? В 2009-м году лучший контроль, где не только лечится, но и контролируется АД.
Встает вопрос: почему. Степень улучшения фантастическая с 13,2% до 64% в 2009-м году. Нам бы так. Что лежало в основе? Помимо ежегодного издания и пересмотра их рекомендаций, какой алгоритм назначения гипотензивной терапии был в нем использован?
Начальная терапия. Основные четыре класса в определенных ситуациях, бетаадреноблокаторы за скобки. Я сторонник бетаадреноблокаторов. Я об этом говорил. В комбинации они расширяют возможности воздействия на патогенез АГ. Но мы не видим здесь, что на начальном этапе была использована низкодозовая комбинация.
Они четко пишут, что комбинация из двух препаратов может быть использована в качестве стартовой, если САД на 20 мм, а ДАД на 10 мм выше целевого уровня.
Выводы. Ресурсы монотерапии не исчерпаны. В качестве подтверждения этой позиции приведу позицию И. Е. Чазовой, которая говорит, что в случае удачного подбора антигипертензивного препарата отсутствует необходимость в дополнительном приеме лекарственного средства.
Следующая позиция, о которой мне сегодня хотелось бы сказать. Для блага наших пациентов мы должны отличать данные доказательной медицины от медицинской рекламы.
На этом я благодарю вас за внимание.
18:41