Эффективность применения тикагрелора при остром коронарном синдроме: есть ли основания для сомнений?

Появление на фармацевтическом рынке новых препаратов почти всегда привлекает интерес врачей и исследователей. Обычно этот интерес связан с надеждами на улучшение прогноза больных за счет применения новых лекарственных средств. Вполне закономерно, что после выхода препарата на фармацевтический рынок появляются сообщения об опыте его применения в реальной клинической практике.

В таких случаях нередко первый опыт использования лекарственного средства может сопровождаться непропорциональным увеличением числа сообщений о побочных эффектах. Обычно этот феномен связывают с так называемым эффектом Вебера [1], которым обозначают большое число сообщений о побочных эффектах нового препарата в начальный период его широкого применения в клинической практике. В последующем число таких сообщений существенно уменьшается. Эффект Вебера объясняют тем, что любые нежелательные явления возникающие при приеме нового лекарственного средства связывают с действием этого препарата. Такой эффект отмечался в начале практического применения розувастатина, дабигатрана и ряда других препаратов. Следует отметить, что такую информацию очень часто неправильно используют некоторые эксперты. Однако, следует отметить, что именно для эксперта использование необоснованной информации представляет опасность в утрате своего экспертного положения. Для того, чтобы не утратить способность к обоснованному суждению о роли лекарственного средства в лечении больных с определенным заболеванием, эксперт не должен поддаваться соблазну высказать определенное суждение до тщательного сопоставления данных о положительных и отрицательных эффектах определенного вмешательства с использованием правил интерпретации результатов статистического анализа.

Однако бывает и другая ситуация, отчасти парадоксальная, когда начальный период клинического применения препарата не сопровождается эффектом Вебера, но предпринимаются попытки на основании вторичного анализа данных об участниках крупного исследования, в котором была доказана эффективность применения этого лекарственного средства, опровергнуть полученные доказательства.

В связи с этим следует напомнить, что с точки зрения «законов» доказательной медицины любой вторичный анализ не может считаться доказательством, но очень часто становится основанием для ложного суждения, которое используют для манипуляции мнением практикующих врачей.

После опубликования результатов многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [2], в которое было включено 18 624 больных, госпитализированных в течение 24 ч после развития симптомов ОКС как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие, тикагрелор включается в стандартную тактику лечения больных с ОКС. Такое решение европейских и американских экспертов было основано на результатах данного исследования, которые свидетельствовали о том, что у больных с ОКС как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приводит к статистически значимому снижению смертности от осложнений сосудистых заболеваний, а также частоты развития инфаркта миокарда и инсульта, не сопровождается в целом увеличением частоты развития тяжелых кровотечений, но приводит к увеличению частоты развития кровотечений, не связанных с выполнением инвазивных вмешательств. Вскоре после представления результатов исследования PLATO несколько авторов, и в первую очередь J.J. DiNicolantonio, V.L. Serebruany, начинают публиковать результаты выполненных ими вторичных анализов данных об участниках исследования PLATO, с помощью которых пытаются доказать, что результаты указанного крупного международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, нельзя считать обоснованными.

Не совсем понятно, почему такие публикации продолжают волновать широкую общественность и, к сожалению, часть врачей и даже экспертов. Но попробуем ответить на этот вопрос.

Действительно, в 2012 и 2013 году J.J. DiNicolantonio, V.L. Serebruany в медицинских журналах разного уровня опубликовали около 20 статей, в которых на основании результатов вторичного (т.е. не запланированного в ходе самого исследования) анализа данных об участниках исследования PLATO пытаются доказать необоснованность мнения о высокой эффективности приема тикагрелора, которая в целом оказалась выше, чем при использовании клопидогрела. При чтении этих публикаций в первую очередь обращает на себя внимание, что во всех статьях предпринимается попытка выявления только отрицательных эффектов тикагрелора.

В настоящее время экспертная работа, как никогда раньше, подразумевает тщательное сопоставление положительных и отрицательных эффектов препарата для того, чтобы взвешенно оценить суммарное действие определенного лекарственного средства. В случае же тенденциозного фокусирования внимания лишь на недостатках нового препарата, невольно возникает вопрос о наличии конфликта интересов у авторов. Причем следует отметить, что один из авторов этих статей V.L. Serebruany указал на сотрудничество как с производителями клопидогрела, так и тикагрелора. В любом случае в такой ситуации возникает вопрос о независимости такого эксперта. Кроме того, нельзя забывать о том, что конфликт интересов может быть не обязательно финансовым. Так, увлеченность какой-то идеей (а в данном случае идеей доказать отсутствие преимуществ применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом) также может влиять на стремление опубликовать как можно большее число статей соответствующего содержания. Напомню, что не так давно мы были свидетелями опубликования результатов недобросовестно выполненного мета-анализа, в котором предпринималась попытка доказать, что прием блокаторов рецепторов ангиотензина II приводит к увеличению риска развития рака.

Не вдаваясь в подробности вторичных анализов, выполненных этими авторами, хотелось бы подчеркнуть, что, по мнению авторитетных медицинских статистиков [3], вторичный анализ даже крупного рандомизированного исследования с учетом географического расположения исследовательских центров, как правило, не имеет достаточной статистической мощности для того, чтобы получить обоснованные результаты. Поэтому результаты такого анализа могут становиться только основанием для выдвижения гипотез, которые могут быть проверены в ходе выполнения новых исследований, обладающих достаточной статистической мощностью. Известно, что объем выборки всегда рассчитывается для обеспечения определенной статистической мощности исследования с целью проверки определенной гипотезы. В связи с этим, объем выборки неизбежно уменьшается при выполнении вторичного анализа в подгруппах, так что статистическая мощность существенно снижается и какие бы результаты такого анализа не были получены, никогда нельзя быть уверенным, что они не случайны.

Сходные соображения касаются и выполненного анализа о частоте развития инсульта в группа тикагрелора и клопидогрела. Дело в том, что статистическая мощность исследования PLATO была рассчитана для оценки основного комбинированного показателя эффективности — частоты развития такого первого неблагоприятного клинического исхода, как смерть от осложнений сосудистых заболеваний, развитие инфаркта миокарда или инсульта. Но исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки влияния приема исследуемых препаратов на риск развития только инсульта. Следует отметить также, в одной из публикаций, посвященных анализу частоты развития инсульта, J.J. DiNicolantonio, V.L. Serebruany [4] использовали данные, полученные из разных источников, и применяли неприемлемые статистические методы, что еще раз подчеркивает тенденциозность этих авторов. Так, при анализе частоты развития инсульта эти авторы использовали данные обо всех участниках исследования PLATO, которые ранее переносили инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, и данные, полученные в ходе выполнения анализа в подгруппе больных, которые были включены в исследование в центрах, имеющих определенное географическое расположение, таким образом, чтобы полученные результаты в наибольшей степени подтвердили гипотезу, а не отразили реальный эффект исследуемой терапии [5].

Следует отметить, что, по мнению специалистов в области доказательной медицины, вторичные анализы выполняют слишком часто, а результаты таких анализов трактуют слишком определенно, так, как будто они могут служить доказательством [6]. Нельзя забывать, что надежность использования значений p не очень приемлема для оценки результатов вторичного анализа. Так, если результаты анализа данных, полученных в ходе выполнения исследования, в целом оказываются положительными, то в некоторых подгруппах неизбежно статистические значимые различия не могут быть достигнуты либо случайно, либо из-за относительно небольшого числа участников. Более того, когда в целом результаты анализа обо всех участниках исследования не выявляют статистически значимых различий между сравниваемыми вмешательствами, в ходе анализа в подгруппах может быть установлен более выраженный эффект, который в некоторых случаях может достигать уровня статистической значимости, но при этом может быть случайным. Следует также отметить, что тест на взаимодействие, более приемлемый в такой ситуации, также обычно не обеспечивает достаточную статистическую мощность анализа [3].

Таким образом, исследователи и врачи должны осторожно относиться к результатам вторичного (т.е. не запланированного авторами исследования) анализа в подгруппах. В любом случае нужно всегда помнить о том, что такой анализ может носить лишь поисковый характер, и только в исключительных случаях его результаты используют как основание для формулирования определенных выводов [3]. Редакторы и рецензенты должны делать исправления во всех случаях неправильной или слишком определенной интерпретации анализа в подгруппах, чтобы не вводить в заблуждение читателей. При использовании данных, полученных в ходе выполнения вторичного анализа, следует в первую очередь учитывать результаты тестов на взаимодействие (которые позволяют оценить выраженность эффекта терапии в разных подгруппах), а не результаты оценки значения p в подгруппах, которые часто становятся источником ошибок при интерпретации результатов анализа в подгруппах.

Только в том случае, если результаты теста на взаимодействие подтверждают данные о влиянии определенных характеристик больных на результаты лечения, их можно учитывать при обсуждении полученной информации и выдвижении гипотез. И даже в таких случаях интерпретация полученных данных зависит от «биологической правдоподобности» результатов, числа анализов в подгруппах, их планирования до начала исследования, а также от статистической мощности анализа. Причем следует учитывать, что данные, полученные в ходе выполнения анализа в подгруппах во многих случаях могут преувеличивать роль определенного фактора. В любом случае, с точки зрения доказательной медицины, результаты анализа с учетом включения больных в определенные центры даже в ходе выполнения крупного исследования ни в коей мере не заменяют результаты основного анализа, включающего данные обо всех больных.

В связи с этим, вызывает некоторое недоумение реакция медицинской общественности на публикации J.J. DiNicolantonio и V.L. Serebruany [7], представляющие собой вторичные анализы данных об участниках исследования PLATO, которые по определению не могут быть основанием для изменения тактики применения тикагрелора как наиболее мощного из трех одобренных к применению пероральных антиагрегантов, относящихся к ингибиторам рецепторов P2Y₁₂. Очевидно, что для подтверждения или опровержения мнений, высказываемых на основании результатов этих вторичных анализов, необходимо выполнение новых исследований, которые должны обладать достаточной статистической мощностью для проверки соответствующих гипотез.

В любом случае то, что простительно для журналистов популярных изданий, непростительно для профессионалов, которые должны быть знакомы с основами доказательной медицины и оценивать любую публикацию с точки зрения ее доказательной силы.

Однозначно, что более продуктивным подходом к уточнению роли тикагрелора в лечении больных с острым коронарным синдром (ОКС) следует считать не выполнение все большего числа вторичных анализов, результаты которых априорно не имеют доказательной силы, но выполнение рандомизированных клинических исследований, в ходе которых возможные клинические преимущества тикагрелора оцениваются в определенных клинических ситуациях, в частности у больных с ОКС, у которых имеется устойчивость к действию клопидогрела.

Известно, что у больных с ОКС, которым выполняют чрескожные вмешательства на коронарных артериях, высокая реактивность тромбоцитов на фоне терапии (ВРТФТ) клопидогрелом сопровождается увеличением частоты развития неблагоприятных исходов [8-10]. Установлено, что прием новых ингибиторов рецепторов P2Y₁₂ прасугрела и тикагрелора сопровождается более выраженным и стойким антиагрегантным действием по сравнению с применением клопидогрела [11—19]. Вероятно, именно этим была обусловлена более высокая клиническая эффективность приема прасугрела и тикагрелора по сравнению с клопидогрелом в ходе выполнения исследования TRITON–TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) и исследования PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), несмотря на некоторое увеличение риска развития кровотечений [20, 21].

В связи с этим представляют интерес результаты исследования, цель которого состояла в прямом сравнении фармакодинамических эффектов тикагрелора и прасугрела у больных с ОКС и ВРТФТ, несмотря на прием клопидогрела [22]. Это было проспективное одноцентровое простое слепое рандомизированное перекрестное исследование; продолжительность каждого периода лечения достигала 15 дней. Результаты исследования свидетельствовали о том, что у больных с ОКС и ВРТФТ через 24 ч после выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях, несмотря на прием клопидогрела, применение тикагрелора приводит к статистически значимо более выраженному подавлению функции тромбоцитов по сравнению с приемом прасугрела.

Таким образом, очевидно, что практически в каждом классе кардиологических препаратов на смену старым препаратам приходят новые, как правило более мощные. Основанием для их более широкого применения становятся результаты крупных клинических исследований, а не вторичные анализы данных об участниках таких исследований. Такова парадигма современной медицинской науки, на которой основывается современная тактика лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. И именно такой подход позволил в целом существенно улучшить прогноз больных с такими заболеваниями, включая больных с ОКС.

Литература

1. Weber J.C.P. Epidemiology of adverse reactions to nonsteroidal anti- inflammatory drugs. In: Rainsford KD, Velo GP (eds). Side Effects of Antiinflammatory/Analgesic Drugs: Advances in Inflammation Research. Vol. 6. New York: Raven Press; 1984:1–7.
2. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045—1057
3. Assmann S.F., Pocock S.J., Enos L.E., Kasten L.E. Lancet 2000;355:1064—1069 Subgroup analysis and other (mis)uses of baseline data in clinical trials.
4. DiNicolantonio JJ, Serebruany VL. Comparing ticagrelor versus clopi- dogrel in patients with a history of cerebrovascular disease: a net clinical harm? Stroke. 2012;43:3409–3410.
5. James S.K., Pieper K.S., Cannon C.P., et al. Ticagrelor in Patients With Acute Coronary Syndromes and Stroke: Interpretation of Subgroups in Clinical Trials. Stroke 2013;44:00-00.
6. Pocock SJ, ed. Multiplicity of data, section 14.3. In: Clinical trials: a practical approach. Chichester: Wiley, 1983.
7. Hirschler B. U.S. authorities quiz AstraZeneca over heart drug trial. Available at: www.mobile.reuters.com.
8. Sofi F., Marcucci R., Gori A.M., et al. Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity: an updated meta-analysis. Thromb Haemost 2010;103:841—848.
9. Brar S.S., Ten Berg J., Marcucci R., et al. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention a collabor- ative meta-analysis of individual participant data. J Am Coll Cardiol 2011;58:1945—1954.
10. Parodi G., Marcucci R., Valenti R., et al. High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI. JAMA 2011;306:1215—1223.
11. Jernberg T., Payne C.D., Winters K.J., et al. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J 2006;27:1166—1173
12. Wallentin L., Varenhorst C., James S., et al. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12 receptor-mediated platelet inhibition than clopi- dogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2008;29:21—30.
13. Wiviott S. D., Trenk D., Frelinger A.L., et al., for the PRINCIPLE-TIMI 44 Investigators. Prasugrel compared with high loading- and maintenance- dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibi- tion of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocar- dial Infarction 44 trial. Circulation 2007;116:2923—–2932.
14. Montalescot G., Sideris G., Cohen R., et al. Prasugrel compared with high-dose clopidogrel in acute coronary syndrome. The randomised, double-blind ACAPULCO study. Thromb Haemost 2010;103:213—223.
15. Angiolillo D.J., Saucedo J.F., Deraad R., et al. SWAP Investigators. Increased platelet inhibition after switching from maintenance clopi- dogrel to prasugrel in patients with acute coronary syndromes: results of the SWAP (SWitching Anti Platelet) study. J Am Coll Cardiol 2010;56:1017—1023.
16. Alexopoulos D. Prasugrel resistance: fact or fiction. Platelets 2012;23:83—90.
17. Storey RF, Husted S, Harrington RA, et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2007;50:1852—1856.
18. Gurbel P.A., Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET Study. Circulation 2009;120:2577—2585.
19. Storey R.F., Angiolillo D.J., Patil S.B., et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in pa- tients with acute coronary syndromes: the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol 2010;56:1456—1462.
20. Wiviott S.D.,Braunwald E., McCabe C.H., et al.,fortheTRITON-TIMI38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001—2015.
21. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al., for the PLATO Investiga- tors. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045—1057.
22. Alexopoulos D., Galati A., Xanthopoulou I., et al. Ticagrelor versus prasugrel in acute coronary syndrome patients with high on-clopidogrel platelet reactivity following percutaneous coronary intervention: a pharmacodynamic study. J Am Coll Cardiol 2012;17;60:193—199.

Комментарий Гиляревского С.Р.

***
Смотрите также:
Власти США начали проверки по препарату для лечения заболеваний сердца компании АстраЗенека