Обетихолевая кислота (ОХК) – агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR) – препарат, который способен уменьшать инсулинорезистентность, нормализовывать показатели печеночного воспаления и фиброз у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), об этом свидетельствуют результаты исследования, опубликованные в сентябрьском номере журнала Gastroenterology.
Сахарный диабет 2 типа и НАЖБП являются основными составляющими метаболического синдрома – заболевания, которое характеризуется развитием инсулинорезистентности, дислипидемии, артериальной гипертензии и висцерального ожирения.
FXR – рецептор желчных кислот, который экспрессируется в печени, кишечнике, почках и жировой ткани. Он является регулятором большого числа генов, ответственных за синтез и транспорт желчных кислот, метаболизм липидов и гомеостаз глюкозы. FXR также контролирует метаболизм глюкозы и гликогенолиз в печени, чувствительность к инсулину периферических тканей (поперечно-полосатых мышц и жировой ткани).
В связи с вышеперечисленными аспектами, применение препаратов, которые способны активировать фарнезоидный Х-рецептор, может быть эффективно в лечении диабета и неалкогольной жировой болезни печени.
Обетихолевая кислота - селективный агонист FXR с антихолестатичесими и гепатопротективными свойствами. В доклинических исследованиях ОХК продемонстрировала свою способность повышать чувствительность периферических тканей к инсулину, регулировать гомеостаз глюкозы модулировать метаболизм липидов, а также имела антивоспалительные и антифибротические эффекты в отношении печени, почек и кишечника [1].
Sunder Mudaliar et al. провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого было оценить эффективность обетихолевой кислоты в лечении пациентов СД и НАЖБП [2].
Материалы и методы
Во вторую фазу исследования были включены 64 пациента с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени (США). Пациенты отвечали следующим критериям: средний возраст 52 года, индекс массы тела 36 кг/м2 , гемоглобин bA1c 7,4%, уровень АЛТ 40 Ед /л, наличие признаков НАЖБП по данным ультразвукового исследования. Больные были разделены на 3 группы: 1-ая (n=20) – получала 25 мг ОХК 1 раз в день, 2-ая (n= 21) - 50 мг ОХК ежедневно и 3-ья (n=23) – плацебо. Терапия назначалась на 6 недель. Чувствительность тканей к инсулину измерялась с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмп–теста, который проводился до лечения и через 6 недель от начала. Помимо этого исследовались показатели печеночных ферментов, липидного спектра, маркеров фиброза печени, фибробластного ростового фактора 19, 7α-гидрокси-4-холестен-3-он, эндогенных желчных кислот.
Результаты
У пациентов на фоне применения низких инфузионных доз инсулина и 25 мг обетихолевой кислоты чувствительность к инсулину повысилась на 28,0% по сравнению с исходной (P = .019) и на 20,1% при дозе обетихолевой кислоты 50 мг (P = .060). В контрольной плацебо-группе чувствительность периферических тканей к инсулину снизилась на 5,5%. Похожие результаты были получены и при назначении высоких инфузионных доз инсулина.
Применение обетихолевой кислоты значительно снизило уровень ГГТ и АЛТ (примерно на 25%). На фоне лечения отмечалось также повышение уровней липопротеинов низкой плотности и фибробластного ростового фактора 19, ассоциированного со снижением уровня 7α-гидрокси-4-холестен-3-он и эндогенных желчных кислот. Маркеры фиброза печени значительно снизились у пациентов, которые получали 25 мг ОХК.
Результаты исследования продемонстрировали снижение массы тела на фоне обетихолевой кислоты (Рисунок 1). В группе, где пациенты получали 50 мг обетихолевой кислоты, снижение массы тела было в 2 раза больше, чем у больных, в лечении которых применяли 25 мг(1.9% ± 2.2% и 1.0% ± 1.6% соответственно).
Рисунок 1
Заключение
Во второй фазе клинического исследования с использованием 25 и 50 мг обетихолевой кислоты в течение 6 недель была показана ее эффективность в отношении повышения чувствительности периферических тканей к инсулину и снижения воспаления и фиброза печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени.
Фаза 2b клинического исследования должна быть более продолжительной (72 недели) и оценить не только влияние 25 мг обетихолевой кислоты на метаболизм глюкозы, но и гистологические изменения по данным биопсии печени [3].
Исследования подобного рода крайне необходимы, так как число пациентов с НАЖБП неуклонно растет, а эффективных и безопасных препаратов для их лечения практически не существует.
Литература