Результаты рандомизированного клинического исследования ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints)

Результаты, полученные в ходе выполнения рандомизированного клинического исследования ALTITUDE, свидетельствуют о неэффективности добавления алискирена к стандартной терапии, включающей блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, у больных сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, а также позволяют предположить, что применение алискирена в таких случаях может быть вредным.

Предпосылки к проведению исследования

Наличие сахарного диабета (СД) 2-го типа сопровождается увеличением смертности почти в 2 раза. Осложнения СД, особенно развитие почечных заболеваний (ПЗ) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), приводит к существенному увеличению риска развития тяжелых заболеваний и смерти. При сочетании ПЗ и ССЗ риск развития неблагоприятного исхода возрастает еще в большей степени. Имеются данные о том, что снижение артериального давления (АД) обусловливает замедление прогрессирования почечных заболеваний, а также снижение риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и профилактику преждевременной смерти.

Применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) высокоэффективно для профилактики развития или прогрессирования таких осложнений сахарного диабета. Причем выраженность эффекта приема таких препаратов определяется не только его влиянием на уровень артериального давления. В связи с этим использование препаратов, блокирующих РААС, относится к терапии первого ряда у больных с СД, которые имеют высокий риск развития осложнений почечных и сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на то, что теоретически использование препаратов, относящихся к двум классам, с целью более полной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может быть более эффективным по сравнению с применением одного препарата, результаты исследований VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) и ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) не подтвердили гипотезу о преимуществах сочетанного приема ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА).

Отсутствие преимуществ сочетанной терапии могло быть обусловлено отсутствием стойкого влияния на концентрацию альдостерона в крови и компенсаторной активацией ренина. Алискирен представляет собой ингибитор ренина, применение которого приводит к подавлению активности ренина плазмы, а прием алискирена в сочетании с БРА по сравнению с изолированным приемом БРА приводил к более выраженному снижению выраженности микроальбуминурии у больных почечными заболеваниями, обусловленными сахарным диабетом. Однако до последнего времени оставалось неизвестным, как влияет двухкомпонентная терапия, включающая алискирен, на риск развития тяжелых осложнений почечных заболеваний (например, на частоту развития терминальной почечной недостаточности или смертность от почечной недостаточности), а также на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность приема прямого ингибитора ренина алискирена по сравнению с плацебо на риск развития смертельных и несмертельных осложнений почечных заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сахарным диабетом 2-го типа, у которых имеется высокий риск развития таких осложнений и которые уже принимают ингибитор АПФ или БРА в соответствии со стандартной практикой лечения.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 32,9 мес.

Больные

В исследование включали больных мужчин и женщин 35 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа, у которых имелась микроальбуминурия, макроальбуминурия или сердечно-сосудистое заболевание. Для включения в исследование больные должны были применять стандартную терапию в соответствии с национальными рекомендациями с обязательным приемом ингибитора АПФ или БРА в отсутствие любого изменения антигипертензивной терапии в течение 4 недель до рандомизации, а также иметь хотя бы одну из следующих характеристик:
1) стойкую макроальбуминурию при соотношении альбумина и креатинина в моче (САКМ) 200 мг/г или более при рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела (ППТ);
2) стойкую микроальбуминурию (САКМ ≥20 мг/г, но менее 200 мг/г при средней рСКФ ≥30 мл/мин на 1,73 м² ППТ, но <60 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела;
3) наличие в анамнезе установленного диагноза сердечно-сосудистого заболевания (например, инфаркта миокарда — ИМ, инсульта, сердечной недостаточности — СН и ишемической болезни сердца) при рСКФ ≥30 мл/мин на 1,73 м² ППТ, но <60 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела.

Критерии исключения: концентрация калия в крови > 5,0 ммоль/л; наличие сахарного диабета 1-го типа; нестабильная концентрация креатинина в крови; наличие застойной СН, соответствующей III или IV функциональному классу по классификации New York Heart Association; перенесенные в течение 3 месяцев до включения в исследование инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, а также выполненное в течение такого же периода коронарное шунтирование и чрескожное вмешательство на коронарных артериях, а также госпитализация по поводу сердечной недостаточности; артериальная гипертония с уровнем систолического артериального давления ≥170 мм рт.ст. и/или диастолического артериального давления ≥110 мм рт.ст.; артериальная гипертония с уровнем систолического АД ≥135 и <170 мм рт.ст. и/или диастолического АД ≥85 и <110 мм рт.ст., несмотря на прием антигипертензивных препаратов, относящихся к 3 классам; атриовентрикулярная блокада 2-й или 3-й степени в отсутствие имплантированного электрокардиостимулятора, а также наличие угрожающих жизни или неэффективно леченых аритмий и клинически значимые клапанные пороки сердца; стеноз почечных артерий.

Вмешательство

После периода отбора, продолжавшегося в течение 4—12 недель, больных распределяли в группу приема алискирена (группа алискирена) или группу приема плацебо (группа плацебо) в дополнение к стандартной терапии, включающей ингибитор АПФ или БРА. Больные начинали принимать алискирен по 150 мг 1 раз в сутки с увеличением дозы до 300 мг 1 раз в сутки через 4 недели после рандомизации, если не было сомнений в безопасности использования такой дозы. При развитии гиперкалиемии исследователи придерживались тактики лечения в соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний или частоты впервые развившейся остановки кровообращения с успешной реанимацией;
частоты развития несмертельного инфаркта миокарда; несмертельного инсульта;
незапланированной госпитализации по поводу сердечной недостаточности; частоты развития терминальной ПН;
смертности, обусловленной почечной недостаточностью, или потребности в заместительной почечной терапии в отсутствие доступности или начала выполнения гемодиализа или трансплантации;
или частота увеличения концентрации креатинина в крови не менее чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, которая составляет 80 мкмоль/л у женщин и 106 мкмоль/л у мужчин, которая сохранялась в течение не менее 1 месяца.

Дополнительный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: комбинированный показатель, включающий частоту развития любого из 5 осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, включенных в основной показатель.

Дополнительный показатель почечных заболеваний: комбинированный показатель, включающий частоту развития любого из осложнений ПЗ, включенных в основной показатель. Все оцениваемые в ходе исследования клинические исходы подтверждались членами центрального комитета по подтверждению клинических исходов, у которых не было информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Основные результаты

В целом в исследование был включен 8561 больной: в группу алискирена и группу плацебо 4274 и 4287 больных соответственно. Исходные характеристики больных статистически значимо не различались между группами. У 85% больных в каждой группе длительность сахарного диабета до включения в исследования достигала не менее 5 лет, а у 94,5% диагностировалась артериальная гипертония. В целом у 42,3% до включения в исследования был установлен диагноз сердечно-сосудистого заболевания, не считая артериальную гипертонию; причем наиболее часто таким заболеванием была ишемическая болезнь сердца. Хроническое заболевание почек и протеинурия отмечались у 98,0 и 84,1% больных соответственно. В целом исходный уровень систолического артериального давления превышал 140 мм рт.ст. у 40,8% больных, а исходный уровень диастолического артериального давления превышал 85 мм рт.ст. у 12,2% больных.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и почечных заболеваний в группе алискирена и группе плацебо развились у 18,3 и 17,1% больных соответственно (отношение риска 1,08 при 95% ДИ от 0,98 до 1,20; p=0,12). Неблагоприятные клинические исходы, включенные в дополнительный комбинированный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, в группе алискирена и группе плацебо развились у 13,8 и 12,6% больных соответственно (отношение риска 1,11 при 95% ДИ от 0,99 до 1,25; p=0,09). Все осложнения сердечно-сосудистых заболеваний, включенные в дополнительный показатель частоты развития осложнений ССЗ, за исключением частоты незапланированной госпитализации по поводу сердечной недостаточности, чаще развивались в группе алискирена по сравнению с группой плацебо. Следует отметить, что формально увеличение частоты остановки кровообращения в группе алискирена по сравнению с группой плацебо, которая отмечалась у 19 и 8 больных соответственно, достигало уровня статистической значимости.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в дополнительный комбинированный показатель частоты развития осложнений почечных заболеваний, в группе алискирена и группе плацебо развились у 6,0 и 5,9% больных соответственно (отношение риска 1,03 при 95% ДИ от 0,87 до 1,23; p=0,74). Не отмечено статистически значимых различий между группами ни по одному из компонентов дополнительного комбинированного показателя частоты развития осложнений почечных заболеваний.

Группы статистически значимо не различались по показателю общей смертности. Число случаев подтвержденной внезапной смерти (или случаев смерти, которая предположительно считалась внезапной) в группе алискирена и группе плацебо достигало 119 и 102 случаев соответственно.

В ходе выполнения исследования в обеих группах отмечалось повышение артериального давления, но в целом повышение АД было выражено в меньшей степени в группе алискирена по сравнению с группой плацебо: различие между группами по уровню систолического и диастолического артериального давления достигало 1,3 и 0,6 мм рт.ст.

В целом САКМ в большей степени снижалось в группе алискирена по сравнению с группой плацебо (различие между группами по этому показателю достигало 14% при 95% ДИ от 11 до 17%). Через 6 месяцев степень снижения САКМ в группе алискирена достигала 16% при 95% ДИ от 13 до 18%, а в группе плацебо — 5% при 95% ДИ от 3 до 8% (различие между группами достигало 11% при 95% ДИ от 7 до 15%; p<0,001).

Среднее снижение рСКФ, которое рассчитывали с помощью метода наименьших квадратов, достигало в группе алискирена 2,45 мл/мин на 1,73 м² ППТ при 95% ДИ от 2,11 до 2,78 мл/мин на 1,73 м² ППТ, а в группе плацебо — на 1,29 мл/мин на 1,73 м² ППТ при 95% ДИ от 0,95 до 1,62 мл/мин на 1,73 м² ППТ (различие между группами по этому показателю составляло 1,16 мл/мин на 1,73 м² ППТ при 95% ДИ от 0,69 до 1,63 мл/мин на 1,73 м² ППТ; p<0,001).

В ходе выполнения исследования в группе алискирена и группе плацебо стойко прекратили прием исследуемого препарата по причине, не связанной со смертью, 33,8 и 28,4% больных соотв. (p=0,001), а в связи с развитием побочных эффектов (ПЭ)— у 13,2 и 10,2 больных соотв. (p<0,001). Гиперкалиемия была наиболее частым побочным эффектом, о котором сообщали исследователи, а также наиболее частым побочным эффектом, который становился причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата. Следует отметить, что в ходе выполнения исследования регулярно определяли уровень калия в крови.

Число больных, у которых неподтвержденный максимальный уровень калия в крови после рандомизации находился в диапазоне от 5,5 до 6,0 ммоль/л, в группе алискирена и группе плацебо достигало 21,2 и 16,9% соответственно; составлял 6,0 ммоль/л или более — 11,2 и 7,2% соответственно (p<0,001 для обоих сравнений). Частота повышения в ходе выполнения исследования максимальной концентрации калия в крови более 5,0 ммоль/л была больше на 15% в подгруппе больных с рСКФ менее 45 мл/мин на 1,73 м² ППТ по сравнению с подгруппой больных с более высокой рСКФ.

Как и предполагалось, о нарушении функции почек и артериальной гипотонии чаще сообщалось в группе алискирена по сравнению с группой плацебо. Такие побочные эффекты становились второй и третьей по частоте причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата. Следующей по частоте зарегистрированной причиной прекращения приема исследуемого препарата становился инсульт, который в группе алискирена и группе плацебо развивался у 25 и 18 больных соответственно. О развитии артериальной гипотонии чаще сообщалось у больных пожилого возраста (старше 65 лет), у больных с пульсовым давлением ниже его медианы (т.е. менее 68 мм рт.ст.), а также у больных, которые при включении в исследование применяли петлевые диуретики. Сообщения о развитии эпизодов гипогликемии чаще были в группе алискирена по сравнению с группой плацебо, в то время как в целом уровень глюкозы в крови в ходе выполнения исследования оставался почти одинаковым в обеих группах. Развитие диареи было довольно частым побочным эффектом, которое редко становилось причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата.

По данным промежуточного анализа было отмечено отчетливое и формально статистически значимое увеличение риска развития инсульта в группе алискирена по сравнению с группой контроля (отношение риска 1,34 при 95% ДИ от 1,01 до 1,77; p=0,044). Однако следует отметить, что уже после досрочного прекращения исследования были получены данные еще о 392 больных, у которых развились неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, в том числе данные о 72 больных, у которых развился подтвержденный инсульт. Результаты анализа, включавшего такие данные, свидетельствовали об уменьшении выраженности влияния приема алискирена по сравнению с плацебо на риск развития инсульта, а увеличение такого риска в группе алискирена по сравнению с группой плацебо переставало достигать уровня статистической значимости.

Выводы

Полученные в ходе выполнения РКИ результаты свидетельствуют о неэффективности добавления алискирена к стандартной терапии, включающей блокаторы РААС, у больных сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и почечных заболеваний, а также позволяют предположить, что применение алискирена в таких случаях может быть вредным.

Комментарий

Результаты исследования ALTITUDE свидетельствуют не только об отсутствии эффективности добавления алискирена к стандартной терапии, включающей блокаторы РААС, у больных сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и почечных заболеваний, но также о том, что применение прямого ингибитора ренина алискирена в таких случаях может быть вредным. Следует отметить, что результаты ранее выполненных исследований по оценке эффективности двухкомпонентной блокады РААС с помощью сочетанного приема ингибитора АПФ и БРА также оказались разочаровывающими. Ранее были получены данные о том, что прием алискирена как в виде монотерапии, так и в сочетании с БРА, к более выраженному уменьшению степени альбуминурии у больных с сахарным диабетом. Однако отсутствовали данные о влиянии двухкомпонентной блокады РААС на такие неблагоприятные клинические исходы, как частота развития терминальной почечной недостаточности или смерть от почечной недостаточности.

Следует отметить, что исследование было прекращено в момент, когда было зарегистрировано 93,5% от предполагаемого числа неблагоприятных исходов. При этом не было отмечено каких-либо преимуществ использования алискирена.

Несмотря на досрочное прекращение исследования ALTITUDE в настоящее время продолжается выполнение 2 РКИ, в ходе которых оценивается эффективность применения двухкомпонентной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью алискирена и другого блокатора РААС [1, 2]. В то же время по рекомендации членов комитета по наблюдению за данными и безопасностью было прекращено клиническое испытание алискирена у больных со слабовыраженной артериальной гипертонией пожилого возраста.

Следует отметить, что в ходе выполнения нескольких клинических испытаний применение определенных лекарственных средств приводило к благоприятным изменениям косвенных («суррогатных») показателей, но результаты выполненных впоследствии РКИ с оценкой влияния применения таких препаратов на риск развития неблагоприятных клинических исходов не выявляли клинических преимуществ использования таких средств или даже указывали на вред от такой терапии [3, 4].

Результаты исследования ALTITUDE свидетельствовали об увеличении частоты развития побочных эффектов в группе алискирена по сравнению с группой плацебо в отсутствие клинических преимуществ, которые бы могли в целом уравновешивать отрицательные последствия развития ПЭ, что еще раз подчеркивает важность положения о необходимости основывать тактики лечения больных на результатах крупных хорошо организованных РКИ с оценкой частоты развития неблагоприятных исходов, но не ограничиваться данными, полученными в ходе выполнения исследований с оценкой косвенных показателей [5].

Источник: Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V., et al. Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1208799

Литература

1. Gheorghiade M., Albaghdadi M., Zannad F., et al. Rationale and design of the multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes (ASTRONAUT). Eur J Heart Fail 2011;13:100—106.
2. Krum H., Massie B., Abraham W.T., et al. Direct renin inhibition in addition to or as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale and design of the Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failuRE (ATMOSPHERE) study. Eur J Heart Fail 2011;13:107—114.
3. Pfeffer M.A., Skali H. Can there be any surrogate for safety? Dial Cardiovasc Med 2010;15:130—139.
4. Fleming T.R., DeMets D.L. Surrogate end points in clinical trials: are we being misled? Ann Intern Med 1996;125:605—613.
5. Pfeffer M.A., Sacks F.M. Leapfrogging data: no shortcuts for safety or efficacy information. Circulation 2008;118:2491—2494.