Арун Саньял, профессор, доктор медицинских наук:
– Какие же у нас потенциальные цели терапевтических средств для неалкогольного стеатогепатита? Ну вот, смотрите, давайте пойдем сверху вниз: инсулинорезистентность, повреждение липолиза угнетаемого инсулина. У вас возникает больше липолиза, высвобождаются свободные жирные кислоты. Они ведут к повышению уровня глюкозы, нарушению функции поджелудочной железы и к высокому уровню инсулина, высокому уровню жирных кислот, а также начинают выделяться воспалительные цитокины. И чрезмерное количество жирных кислот конвертируется в триглицериды, что приводит к стеатозу. Наблюдается также и большое нарушение метаболизма, особенно что касается эндоплазматического ретикулума. Это ведет к митохондрии, к апоптозу, отмиранию клеток. Активируются звездчатые клетки, которые уже ведут к образованию фиброзной ткани. То есть самое лучшее время для атаки – это в самом начале сенситайзеры инсулина, или во время оксидативного стресса – антиоксиданты. «Пиоглитазон» и другие глитазоны – их положительное влияние для ведения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.
Что мы знаем о глитазонах? Позвольте мне резюмировать семь рандомизированных исследований, четыре плацебоконтролируемых. Основной результат – это улучшение по гистологии, выгоды по всем индивидуальным аспектам. Вот здесь вы видите резюме на основе того мета-анализа, который был опубликован несколько лет назад. С другой стороны, если вы посмотрите на действие витамина Е – тоже было проведено несколько исследований – вы видите, что по критерию «гистология» везде было показано улучшение. Здесь есть, о чем поговорить. Я показывают данные двух исследований. Вот исследование PIVENS: «Пиоглитазон», витамин Е, плацебо – здесь взрослые, дети справа. Исследование TONIC: метформин, витамин Е и плацебо. Если вы посмотрите на поведение печеночных ферментов у взрослых – вы видите, что плацебо выделено черным, группа терапии – красным. Вы видите, что потом идет выравнивание и достигается начальный уровень к 6 месяцам. Дети – что произошло здесь? Сначала вы видите значительное снижение печеночных ферментов, потому что все они участвуют в клиническом исследовании, и родители очень мотивированы, чтобы дети следовали рекомендациям по упражнениям, по здоровому образу жизни. И затем идет улучшение. Вот обратите внимание на серединную часть графика справа – 48 недель, большая разница между черной точкой и красным треугольником, а затем вы видите, что у плацебо значительное улучшение. Практически их результаты одинаковы – что плацебо, что витамин Е. И родители здесь мотивированы для приверженности терапии, здорового образа жизни.
То есть какой здесь вывод? Не нужно сдаваться рано, нужно продолжать пациенту капать на мозги, постоянно говорить ему о том, что необходимо вести здоровый образ жизни. Комплаентность – приверженность этой терапии. Следующий слайд – это из педиатрического исследования. Большой, огромный эффект на обратное развитие неалкогольного стеатогепатита. Когда вы сравниваете витамин Е и «Пиоглитазон» – вы видите, что по гистологии есть доказательство, что оба они ведут к улучшениям. «Пиоглитазон» связан с увеличением веса, улучшением по инсулинорезистентности, с риском застойной сердечной недостаточности. А витамин Е – здесь есть опасения, что может быть небольшое увеличение риска смертности от различных факторов. Есть много исследований по витамину Е по разным заболеваниям. Поэтому прежде чем вы инициируете медикаментозное лечение пациенту, вы должны провести анализ рисков. Риск и польза. Риски: фиброз (вы видите, что здесь есть и «Пиоглитазон», и витамин Е), потенциальная гепатотоксичность и стоимость – вот это риски. Польза: снижение смертности, снижение плохих результатов в течение заболевании печени, улучшение качества жизни, улучшение функциональности, снижение затрат на здравоохранение. То есть вы вот на этих весах должны взвесить свои опции для того, чтобы понять, какую стратегию вам избрать. Вам нужно определить пациентов, которые находятся в группе риска прогрессирования цирроза, у которых высок риск плохого прогноза развития (...)(06:50).
Метаболический синдром, повышенный уровень печеночных ферментов, фиброз, портальное воспаление, особенно в печени, – это те пациенты, у которых особенно высок риск прогрессирования заболевания и печальных результатов. И поэтому они получат наибольшую выгоду от медикаментозного вмешательства этих препаратов. Как нам оптимизировать терапию витамином Е? Можно посмотреть на результаты. Смотрите, здесь ответная реакция на печеночные ферменты. Что вы видите на слайде слева? Те, у кого есть улучшения (зеленые столбики) – более 80% у этих пациентов значительное улучшение по гистологическому исследованию печени. Но тут это количество вам мало помогает, потому что если вы посмотрите на правую часть, на тех, у кого на АЛТ не было ответной реакции – у них тоже было улучшение по гистологии. Смотрите справа – потеря веса при терапии витамином Е. Если они потеряли > 2 кг, вы видите – практически одинаково. Но у тех пациентов, которые не могут сбросить вес, витамин Е показал гораздо лучшие результаты, чем плацебо. А те, кто набирают вес, то им приносится наибольшая польза от терапии. Поэтому важно сочетать медикаментозное лечение опять-таки с рекомендациями по улучшению стиля жизни. Важно и снижать вес, и проводить одновременную медикаментозную терапию.
Потеря веса максимизирует пользу, и когда не происходит потеря веса – нужно концентрироваться на приверженности лекарственной терапии. Многие пациенты долго сохраняют эти улучшения. И если они опять набирают вес, то происходит регрессия. Исходные метаболиты – тоже можно посмотреть на эти биомаркеры. И они могут нам помочь предсказать, у кого будет хорошая ответная реакция на будущую терапию витамином Е. И точно также, когда вы инициируете терапию, есть несколько циркулирующих метаболитов, которые могут вам помочь определить, идет ли ответная реакция у пациента, то есть эффективна ли терапия. Поэтому я хочу сказать то, что и для диагностики, и для оценки терапии мы здесь хотим найти другие решения, нежели биопсия, потому что биопсию многие пациенты не хотят, воздерживаются от терапии, и это представляет для нас большую проблему. Как работает витамин Е? Это совсем недавние данные. Здесь различные биологические липиды, вы видите, маршруты, липиды, вызывающие воспаления, вызывающие апоптоз. Но напрямую они могут быть не связаны с оксидативным стрессом. Точно также большое количество простагландинов, особенно тех, которые способствуют воспалению. Они значительно снижаются при терапии витамином Е. И совсем недавно было показано, что витамин Е влияет на сигналы, на снижение фиброзной ткани, иммунногистохимию. Вы видите, что значительное снижение здесь наблюдается у пациентов, получающих терапию витамином Е.
Что у нас имеется помимо витамина Е и глитазонов? Комбинированная терапия – «Пиоглитазон» плюс витамин Е, зачастую она дает вам лучшие результаты, чем каждый из них по отдельности. «Пентоксифиллин». Были проведены небольшие исследования с небольшим количеством пациентов. Но мы видим, что «Пентоксифиллин» демонстрирует улучшение по гистологии у этих пациентов. «Пентоксифиллин» также снижает жировое воспаление в печени по сравнению с плацебо, как показано вот на этом слайде. Недавно мы делали презентацию большого исследования полиненасыщенных жирных кислот в низкой и в высокой дозировке. В нем принимало участие 200 человек. И, к сожалению, они не оказали никакого влияния на неалкогольный стеатогепатит. Полиненасыщенные жирные кислоты не улучшают ситуацию с неалкогольным стеатогепатитом, и их не следует использовать для терапии НАСГ. Есть небольшое улучшение по триглицеридам, но, конечно, никакого улучшения по неалкогольному стеатогепатиту. Сейчас проявляется достаточно большой интерес к этой молекуле – производной хенодезоксихолевой кислоты. Здесь идет небольшая модификация – С6 и повышается здесь вероятность ответной реакции рецептора. Она действует как агонист. Эффект в данном случае снижает синтез триглицеридов, эффект фарнезоидного Х-рецептора (FXR), снижение воспаления, повышение плотности липопротеинов низкой плотности. Обетихолевая кислота – смотрите, вот здесь на животных моделях возникает обратное течение фиброза и цирроза.
Мы провели исследование, результаты которого были опубликованы в прошлом году в журнале «Гастроэнтерология». Вы видите, что зеленым отмечено плацебо, ответная реакция, а другие – это обетихолевая кислота в различной дозировке – 25 мг и 50 мг. Точно также будет улучшение и по аминотрансферазам особенно в большой дозировке – 50 мг. И было очень сильное улучшение по гамма-глутамилтранспептидазе. Вы видите, здесь опять действие обетихолевой кислоты. Вы видите здесь прогрессирующую потерю веса и снижение уровня триглицеридов. Но было небольшое снижение липопротеидов высокой плотности и низкой плотности, и общего уровня холестерина. В качестве побочных действий отмечались только запоры и головная боль, по всему остальному спектру не было повышения. И сейчас мы поговорим об исследовании (...)(14:39). Оно только недавно было прервано, потому что была достигнута первичная конечная точка. Мы уже видим терапию, которая эффективна для неалкогольного стеатогепатита. Метаболизм метионина. Вот здесь вы видите на этом слайде, как это работает. Они важны для экскреции генов и для цистеина, для снижения глутатиона, для того чтобы купировать оксидативный стресс. Также можно использовать лецитин для неалкогольного стеатогепатита, и фосфатидилхолин оказывает позитивное влияние. То есть использование лецитина для неалкогольного стеатогепатита, но нам нужно больше очень четко контролируемых исследований до тех пор, пока у нас сформируется мощная клиническая база, которая показала бы нам, что мы движемся в правильном направлении. И с помощью лецитина вы снижаете маркеры фиброгенеза у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.
Еще один препарат, который кажется привлекательным – это S-аденозилметионин. Он снижает оксидативный стресс, повреждение митохондрий, дестабилизацию мембран. Он также снижает реактивные формы, и снижается уровень глутатиона, что обеспечивает профилактику оксидативного стресса. И имеет большой смысл использовать S-аденозилметионин как при алкогольной болезни печени, так и при неалкогольной болезни печени. Сейчас проводится большое исследование по PPAR-α/δ агонистам (GFT 505): улучшение печеночной инсулинорезистентности, снижение триглицеридов. И мы ждем окончания исследования для того, чтобы понять, есть ли здесь положительные эффекты для неалкогольного стеатогепатита. Операции для обеспечения снижения массы тела. Некоторые приносят только краткосрочный эффект. Поэтому что мы можем сказать? Вот здесь вертикальная ленточная гастропластика, проксимальное желудочное шунтирование, билиопанкреатическое шунтирование. Вот здесь вы видите, что при лечении неалкогольного стеатогепатита не нужно прибегать к хирургической операции для обеспечения снижения массы тела, это не рекомендуется. У таких пациентов следует избегать оперативного вмешательства.
Есть открытые вопросы и новые тенденции. Мы сейчас движемся в направлении неинвазивных маркеров для того, чтобы на ранней стадии диагносцировать пациентов с ожирением печени и определить, насколько они близки к развитию таких последствий в клинике, для того чтобы делать это в нашей клинической практике. И очень много проходит сейчас работ. Мы знаем, что благодаря витамину Е происходит регрессия неалкогольного стеатогепатита. Я думаю, что следующие 2-3 года у нас будет больше вариантов для терапии таких пациентов. Но нам нужно думать не только о том, как они делают это в клинических исследованиях, но и о том, как они делают это в клинической практике. Поэтому надо думать не только о максимальной величине эффекта, измеряемой в контролируемых условиях, но и об эффективности в клинической практике в первую очередь. И завершить свою презентацию я хотел бы следующей цитатой: «Самые лучшие врачи осуществляют профилактику заболевания. Врачи среднего уровня лечат заболевание, прежде чем оно станет очевидным. А слабые врачи лечат заболевание уже полностью развившееся, когда оно находится в поздней стадии». Поэтому нам нужно обеспечивать профилактику, и это будет самым эффективным. Спасибо.