Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Профессор Остроумова Ольга Дмитриевна, наш частый лектор: «Возможности комбинации антагонистов и ингибиторов ангиотензин превращающего фермента в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений». Пожалуйста, Ольга Дмитриевна.
Ольга Дмитриевна Остроумова, профессор, доктор медицинских наук:
– Добрый день, глубокоуважаемые коллеги. Для того чтобы не было трансплантации сердца, нам надо как можно раньше начинать коррекцию факторов риска, одним из которых и является артериальная гипертония. Именно ее считают №1 в развитии многих осложнений, и инфарктов, и инсультов, и сердечной недостаточности.
Вы знаете, что уже достаточно давно в лечении артериальной гипертонии доминирует комбинированная антигипертензивная терапия, потому что подавляющее число пациентов имеет, конечно, несколько механизмов подъема артериального давления. В связи с этим в гипертензиологии тоже уже больше десяти лет существует понятие рациональных, возможных и нерациональных комбинаций. Рациональные – это самые лучшие с позиции снижения давления, с позиции достижения целевого давления, которое сейчас равно нормальному фактически, то есть меньше 140/90. Рациональных комбинаций несколько, они тоже уже больше 10 лет не меняются, никто к ним не добавляется, никто от них не убавляется. Это, конечно, комбинации блокаторов РААС, ингибиторов АПФ, сартанов с диуретиками, комбинации блокаторов РААС c антагонистами кальция, дигидропиридиновый антагонист кальция и бета-блокатор, бета-блокатор и диуретик (с оговорками). Они, собственно, те, которые мы в реальной практике и используем чаще всего.
Но как всегда хочется узнать лучшего из лучших. Еще раз повторюсь, что все рациональные комбинации лучшие. Но среди лучших кто лидирует? Примерно три-четыре года назад произошла смена лидера внутри рациональных комбинаций. Если раньше лидирующими и самыми часто назначаемыми были комбинации блокаторов РААС с диуретиками, то сейчас на первое место среди рациональных комбинаций, а значит, и среди комбинаций вообще антигипертензивных вышли комбинации блокаторов РААС, прежде всего ингибиторов АПФ, с антагонистами кальция.
Надо сказать, что если говорить о России, о чем нам, естественно, интереснее говорить, то фиксированные комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция до последних лет были представлены буквально единичными, в прямом смысле слова их можно пересчитать по пальцам одной руки. Почему же так произошло? Почему произошла смена лидера? Какие особенности были выявлены у комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция? Связано это было с окончанием очень крупного исследования ASCOT, где было практически 20 тысяч пациентов с артериальной гипертонией. У него было две ветви, но нас будет интересовать, конечно, первая ветвь, по снижению давления. Там тестировалось два режима антигипертензивной терапии. Один – это бета-блокатор. Правда, надо сказать, что это был Атенолол с тиазидным диуретиком. А второй – как раз комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция амлодипина, дигидропиридин третьего поколения. Амлодипин – бессменный, тоже многолетний лидер своего класса. Обратите внимание, что обе комбинации тоже считаются рациональными с позиции лечения артериальной гипертонии, то есть это по сути вопрос, кто лучше, то есть выяснение лучшего из лучших
Здесь на слайде представлена схема тетрации. Начинали, соответственно, с амлодипина либо атенолола, а вторым прибавляли либо ингибитор АПФ, либо диуретик. Естественно, была возможна и трехкомпонентная схема.
Выяснилось, что комбинация амлодипина с ингибитором АПФ практически по всем позициям превзошла конкурента, комбинацию атенолола с тиазидным диуретиком. Это касалось и коронарных событий, и, допустим, нефатальных инфарктов миокарда с фатальной ишемической болезнью сердца. Всех вместе коронарных событий. Точно также это касалось и инсульта. Кроме того, новые случаи сахарного диабета реже регистрировались. Новые случаи почечной патологии также реже регистрировались на фоне лечения комбинацией амлодипина и ингибитора АПФ. То есть получается, практически полная и безоговорочная победа одной рациональной комбинации над другой.
Соответственно, чуть позже было еще одно исследование, которое также подтвердило преимущество антагониста кальция с ингибитором АПФ, и произошла смена лидера.
Что при это еще очень интересно? Конечно, первое, за счет чего переиграла конкурентов комбинация ингибитора АПФ с амлодипином – это гипотензивный эффект. Вы знаете, что между уровнем артериального давления и риском развития как инфаркта, так и инсульта существуют линейные взаимосвязи. А амлодипин всегда у нас ассоциировался с мощным гипотензивным действием. Те различия в уровне артериального давления, которые были получены в исследовании ASCOT, соответственно 3 миллиметров и 2 миллиметров ртутного столба. Они оказались статистически достоверны в пользу комбинации амлодипина с ингибитором АПФ. И во многом, но далеко не во всем, объясняли успех вот этой комбинации. Объясняли они примерно половину различий по инфарктам и инсультам. Как мы уже вспомнили, существуют линейные взаимосвязи, поэтому чисто математическим путем можно вычислить по разнице в артериальном давлении, какая будет разница в риске инфаркта и инсульта. Оказалось, что комбинация амлодипина с ингибитором АПФ обыграла комбинацию сравнения практически в два раза, больше, чем это предполагала бы разница подавления.
Вы видите, что предполагаемые различия, даже если брать по максимуму – это 8% и 14%. Соответственно, те, что реально зафиксированы в исследовании ASCOT – это практически в два раза больше: 14% и 23%. Что интересно, эти различия в пользу комбинации амлодипина и ингибитора АПФ наблюдались практически во всех подгруппах больных. То есть у молодых и пожилых, у больных с сопутствующим диабетом и без него, у мужчин и женщин, и так далее.
Другими словами, это заставляло искать некий универсальный механизм, который позволил бы объяснить вот эти полученные различия. Тогда наконец на научном уровне занялись проблемой вариабельности артериального давления. Известный момент, что артериальное давление у нас колеблется – это, в принципе, нормально. Но у некоторых людей, у некоторых пациентов колебания артериального давления в течение суток, в разные дни явно превышает физиологическую норму. Это было известно давно в практической медицине, но законами математики, законами научных исследований никак не удавалось уложить это в какую-то стройную научную теорию.
Основные виды вариабельности. Вообще вариабельности много, как мы уже сказали, бывает краткосрочная вариабельность – допустим, колебания давления в течение суток, в течение дня, в течение ночи, в ранние утренние часы. Среднесрочная вариабельность. Бывает, колебание давления в разные дни, сюда же, например, попадет метеочувствительность. И наконец, бывают колебания давления на каких-то больших отрезках времени: в разные месяцы. Сюда, кстати, попадает изменение давления в разные сезоны. Сейчас, по крайней мере, в центральной части России, началась жара, соответственно, в жаркое время года, летом, уровень давления ниже, чем зимой. Весна, осень занимают промежуточное положение.
То есть вариабельность разная, и была необходимость посмотреть вклад разных видов вариабельности в риск инфаркта и инсульта. Этим и занимались с 2005 года по 2010й, то есть с момента окончания исследования ASCOT. И было выявлено, что все три вида вариабельности, которые взяли для анализа, это в том числе суточные и долгосрочные, каждая сама по себе является самостоятельным независимым предиктором развития как инсульта, так и инфаркта. Причем вариабельность занимает второе место после уровня артериального давления. Про взаимосвязь с уровнем артериального давления мы, естественно, хорошо знаем.
Из всех анализируемых видов вариабельности самый большой прогностический вклад вносит долгосрочная вариабельность. Если говорить чисто практическим языком – это есть ничто иное как стабильность достигнутого антигипертензивного эффекта, ведь в конце концов нам важно не просто снизить давление до нормы. Если бы только так, проблем бы не существовало, но нам ведь важно удерживать его в пределах нормы месяцами и даже годами у пациентов с артериальной гипертонией. Вот это и есть стойкость антигипертензивного эффекта, долгосрочная вариабельность.
Когда эти данные были получены, естественно, был сделан следующий шаг. Нас как практикующих врачей интересует как привычные нам классы антигипертензивных препаратов, вот пять основных перед вами на слайде, влияют на эту самую долгосрочную вариабельность. То есть насколько у них стойкий антигипертензивный эффект. Оказалось, что если брать препараты классами целиком, без дифференцировки – мы знаем все нюансы слова класс-эффект, и все подводные камни, которые нас поджидают, если мы употребляем этот термин, но все-таки начнем с этого для удобства – только два класса антигипертензивных препаратов: антагонисты кальция и диуретики – подтвердили свою способность иметь не только хороший, но и стойкий антигипертензивный эффект. У сартанов, ингибиторов АПФ и бета-блокаторов как класса препаратов такого эффекта выявлено не было. Мало того, очень интересно, что этот эффект имеет дозозависимый характер. Например, у антагонистов кальция выявлен четкий положительный дозозависимый характер: чем выше доза антагониста кальция, тем более стойкий гипотензивный эффект мы можем получить. Но мы с вами знаем, что самое важное сейчас в лечении артериальной гипертонии – это правильно подобрать комбинацию препаратов, все приоритеты у комбинированной терапии, поэтому, наверное, гораздо больше нас интересует, конечно, эффект комбинаций на эту самую вариабельность. То есть у какой комбинации более устойчивый антигипертензивный эффект.
Здесь еще более интересные данные. Оказалось, что только присоединение антагониста кальция к любому другому антигипертензивному препарату позволяет не только получить дополнительное снижение давления, что естественно и что очевидно, но и получить еще дополнительное снижение вариабельности. Тут даже диуретики потеряли свой эффект, оказалось, что это недостоверно. Но еще раз повторюсь, что внутри классов, в том числе внутри класса диуретиков, различия есть.
По поводу суточной вариабельности артериального давления мы знаем, в общем-то, даже больше. Эта тема очень активно изучалась с момента широкого внедрения метода суточного мониторирования в клиническую практику, то есть буквально с 90-х годов. Но что удивительно, до настоящего времени практически отсутствуют общепризнанные нормы вариабельности в течение суток. Российский кардиологический научно-производственный комплекс предложил те, что перед вами на слайде. Соответственно, у нас два давления: систолическое и диастолическое, два времени суток: день и ночь. Если хотя бы одна из этих цифр превышает норму, то пациент, считается, имеет повышенную вариабельность давления в течение суток. Было выяснено, что пациентов с сильными колебаниями давления в течение суток, то есть с повышенной вариабельностью, более часто встречается поражение органов-мишеней. Вот, допустим, гипертрофия миокарда практически в два раза чаще. У лиц с нормальной вариабельностью у каждого четвертого, а у лиц с повышенной вариабельностью – у каждого второго, в два раза чаще.
Но самые сильные взаимосвязи выявлены с поражением сосудов. На слайде представлен атеросклероз сонных артерий у тех гипертоников, у которых наблюдается нормальное колебание давления в течение суток. Всего у каждого пятого при ультразвуке сонных артерий находят атеросклероз сонных артерий. А если суточное мониторирование фиксирует повышенную вариабельность давления в течение суток, то практически 80% пациентов имеют признаки атеросклероза сонных артерий.
Правда, надо сказать, что еще неизвестно, что причина, а что следствие. Потому что из многих механизмов, которые ведут к повышенным колебаниям давления в течение суток, сейчас главным считают снижение ригидности сосудистой стенки, то есть повышение жесткости, то есть атеросклероз, естественно, сосудистой стенки.
Как я уже сказала, в ASCOT на 20 тысячах больных было подтверждено прогностическое значение суточной вариабельности. И после ASCOT был новый всплеск интереса к вариабельности давления в течение суток. Вот один из результатов этого «всплеска» – исследование 2007 года, где было показано, что все четыре показателя вариабельности: и систолического и диастолического давления и днем, и ночью, имеют прогностическое значение в качестве фактора риска коронарных событий. Что же касается цереброваскулярных событий, то здесь три. Оба в дневное время: систолическое и диастолическое давление, и в ночное время систолическое давление.
Кроме того, в исследовании ASCOT, наверное, даже еще более важное для клинической практики, было показано, что комбинация амлодипина с ингибитором АПФ способна снижать вариабельность артериального давления. И между визитами (долгосрочную) и в течение суток. И превосходит в этом комбинацию бета-блокатора с тиазидным диуретиком.
Причем я не случайно вам в начале показала слайд с дизайном. Там первым давали амлодипин, а потом присоединяли ингибитор АПФ. А мы с вами тоже уже видели, что присоединение ингибитора АПФ как класса (был у нас такой метаанализ) не приводит к дальнейшему снижению вариабельности по сравнению с тем, что сделала монотерапия антагонистом кальция.
Как же здесь быть? Опять возвращаемся к тому, что класс-эффект – это такие абстрактные слова, скорее для нашего с вам удобства. Ингибиторы АПФ в отличие от антагонистов кальция на сегодняшний день не имеют явно класс-эффекта по влиянию на вариабельность. И тем самым каждому ингибитору АПФ как в монотерапии, так и в комбинации с антагонистом кальция придется доказывать свою способность снижать вариабельность.
Мне хотелось бы представить вам данные нашего собственного исследования, где мы смотрели эффективность препарата Экватор – это фиксированная комбинация амлодипина в качестве антагониста кальция. А в качестве ингибитора АПФ там используется Лизиноприл. Примерно одинаковое количество мужчин и женщин мы наблюдали с артериальным давлением 1-й, 2-й степени. И вы видите, что большая часть имела либо избыточный вес, либо ожирение первой степени. И почти половина пациентов у нас были курильщики. Средний возраст составил около 50-ти лет. Соответственно, мы им давали препарат Экватор в стартовой дозе 10 Лизиноприла, и 5 амлодипина. Если не достигалось нормальное артериальное давление, то дозу повышали, соответственно, в два раза, и всю суточную дозу при повышении тоже давали один раз в сутки, утром. В результате у 100% пациентов удалось добиться целевого давления по рутинному измерению, три четверти принимали начальную дозу, то есть было достаточно одной таблетки; четверти больным пришлось дозу повысить.
Прекрасный гипотензивный эффект – 33 миллиметров и 18 миллиметров ртутного столба. Экватор еще раз демонстрирует снижение давления на протяжении суток при однократном приеме, такие данные уже были опубликованы, и систолического, и диастолического.
Самое главное, что данный препарат снижал вариабельность артериального давления как дневного, так и ночного, как систолического, так и диастолического – все четыре показателя достоверные. Через 12 недель лечения, такая у нас была контрольная точка для анализа, было показано увеличение количества пациентов, которые имели нормальную вариабельность артериального давления.
Таким образом, у нас появился новый клинический маркер повышенного риска развития осложнений у гипертоников, это повышенная вариабельность артериального давления. Она уже нашла отражение в рекомендациях, пока только в Великобритании, потому что после 2010 года в 2011 только англичане пересматривали свои рекомендации. Ждем европейских рекомендаций в этом году. Посмотрим, как новый фактор риска будет отражен там. И самое главное, что, конечно, у нас уже есть способы борьбы с этим новым фактором риска развития осложнений.
Спасибо за внимание.