ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Открыт важный генетический фактор, отвечающий за резистентность к Энзалутамиду и Абиратерону у пациентов с раком предстательной железы
ПУБЛИКАЦИИ

Открыт важный генетический фактор, отвечающий за резистентность к Энзалутамиду и Абиратерону у пациентов с раком предстательной железы

20 Ноября 2014

Введение

В настоящий момент доказано, что кастрат-резистентный рак предстательной железы не является андроген-независимым [1]. Благодаря этому новому пониманию, недавно появились несколько лекарственных препаратов для лечения данного типа опухоли, действие которых основано на подавлении синтеза внегонадных андрогенов или прямом таргетном воздействии на рецепторы андрогенов [2].

Энзалутамид, являющийся ингибитором андрогенных рецепторов, связываясь с лиганд-связывающим доменом рецептора андрогена, конкурирует тем самым с природными лигандами (тестостероном и дигидротестостероном), а также ингибирует транслокацию рецептора андрогена в ядро и уменьшает транскрипционную активность андроген-чувствительных генов [3].

Абиратерон представляет собой ингибитор цитохрома P450 17A1 (CYP17A1), который нарушает сигнальный путь андрогенных рецепторов путем «истощения запасов» андрогенов в надпочечниках и внутри опухоли [4].

После того как появились результаты исследований двух этих препаратов, FDA одобрила их к применению у пациентов с метастатическим кастрат-резистентным раком предстательной железы.

Хотя появление энзалутамида и абиратерона можно назвать прорывом в лечении метастатического кастрат-резистентного рака, примерно 20-40% пациентов не отвечают на данную терапию (уровень ПСА не меняется, что говорит о развитии первичной резистентности).

Одним из возможных тому объяснений служит наличие вариантов сплайсинга (процесс вырезания определенных нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединения последовательностей, сохраняющихся в «зрелой» молекуле, в ходе процессинга РНК) андрогенных рецепторов. Эти альтернативные варианты сплайсинга кодируют концевой пептид рецепторов к андрогену и отвечают за изменения в С-концевом лиганд-связывающим домене.

Одним из вариантов альтернативного сплайсинга является AR-V7 (androgen-receptor splice variant 7 messenger), который был ранее выявлен у пациентов, резистентных к энзатуламиду и абиратерону. Именно поэтому в настоящем исследовании оценивалась гипотеза, которая гласит, что выявление AR-V7 в циркулирующих опухолевых клетках ассоциировано с резистентностью к терапии вышеперечисленными препаратами.

Материалы и методы

В проспективное исследование, проводимое с декабря 2012 по сентябрь 2013 года, были включены 62 мужчины с гистологически подтвержденным метастатическим кастрат-резистентным раком предстательной железы, которые начали терапию с применением энзалутамида (160 мг в день) или абиратерона (1000 мг в день), и уровень сывороточного тестостерона у которых был <50 мг/дл (1.73 ммоль/л).

В период наблюдения уровень ПСА оценивали каждый 1-2 месяца, компьютерная томография грудной клетки, брюшной области и органов таза и сцинтиография костей с 99-м технецием выполнялись каждые 2-4 месяца. Помимо этого оценивали наличие AR-V7 в циркулирующих опухолевых клетках по анализу мРНК.

Первичной конечной точкой исследования являлась доля пациентов, ответивших на терапию (определялась по снижению уровня ПСА (≥50% от изначального через ≥4 недели терапии). В качестве вторичных конечных точек исследования выступали период без прогрессии уровни ПСА, период без клинической или рентгенологической прогрессии заболевания и общий период выживаемости.

Результаты

Из 62 пациентов, 31 получал энзалутамид и 31 – абиратерон, средний период наблюдения за которыми составил 4.6 месяцев. У 39% (12 из 31), получавших энзалутамид и 19% (6 из 31) абиратерон, изначально были выявлены положительные AR-V7 мРНК в циркулирующих опухолевых клетках.

Процент пациентов, ответивших на терапию энзалутамидом, составил 32 (95% CI, 17-51; 10 из 31 мужчины), но при наличии AR-V7 этот процент был равен 0 (95% CI, 0-26; 0 из 12 мужчин), среди AR-V7-негативных пациентов он был равен 53 (95% CI, 29-76; 10 из 19 мужчин; P=0.004).

В группе абиратерона ответило на терапию 55% больных (95% CI, 36-73; 17 из 31). В когорте с выявленным положительным AR-V7, ответивших на лечение, как и в первой группе, не наблюдалось. Среди AR-V7-негативных пациентов ответ на терапию был получен в 68% случаев (95% CI, 46-85; 17 из 25 мужчин; P=0.004).

Наличие AR-V7 служило независимым предиктором короткого периода без прогрессии опухоли как после лечения энзалутамидом (HR=3.1; 95% CI, 1.0-9.2; P=0.046), так и абиратероном (HR=15.7; 95% CI, 2.1-117.5; P=0.007).

Похожие результаты наблюдались при анализе клинического и радиографического периодов без прогрессии опухоли – он был более коротким у мужчин с выявленным AR-V7.

10 пациентов, получавших терапию энзалутамидом, умерли за 8.4 месяца, в группе абиратерона эта цифра была равна 5 (за 9.3 месяца наблюдения). Общий период выживаемости был короче у пациентов с обнаруженным AR-V7 (HR=6.9; 95% CI, 1.7-28.1; P=0.002 и HR=12.7; 95% CI, 1.3-125.3; P=0.006, соответственно).

Заключение

Выявление AR-V7 в циркулирующих опухолевых клетках пациентов с кастрат-резистентным раком предстательной железы ассоциировано с развитием резистентности к энзалутамиду и абиратерону.

Источник: Emmanuel S. Antonarakis, M.D., Changxue Lu, Ph.D., Hao Wang, Ph.D., Brandon Luber, Sc.M., Mary Nakazawa, M.H.S., Jeffrey C. Roeser, B.S., Yan Chen, Ph.D., Tabrez A. Mohammad, Ph.D., Yidong Chen, Ph.D., Helen L. Fedor, B.S., Tamara L. Lotan, M.D., Qizhi Zheng, M.D., Angelo M. De Marzo, M.D., Ph.D., John T. Isaacs, Ph.D., William B. Isaacs, Ph.D., Rosa Nadal, M.D., Channing J. Paller, M.D., Samuel R. Denmeade, M.D., Michael A. Carducci, M.D., Mario A. Eisenberger, M.D., Jun Luo, Ph.D. AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer. N Engl J Med 2014; 371:1028-1038. September 11, 2014.

Литература

  1. Longo DL. New therapies for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363:479-481.
  2. Ryan CJ, Tindall DJ. Androgen receptor rediscovered: the new biology and targeting the androgen receptor therapeutically. J Clin Oncol 2011;29:3651-3658.
  3. Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet 2010;375:1437-1446.
  4. Attard G, Reid AH, Yap TA, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;26:4563-4571.