ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Атеросклероз сустава: путешествие в сустав кардиологического больного.

Наумов А.В.
20 Мая 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Я передаю слово Антону Вячеславовичу.

Антон Вячеславович Наумов, профессор, доктор медицинских наук:

– Спасибо большое. Еще раз добрый день, уважаемые коллеги. И я хочу начать комментировать сразу уже даже обложку своих слайдов. Я неслучайно слово «атеросклероз суставов» взял в кавычки. Конечно, этот термин неправомочен в медицинской терминологии, потому что атеросклероз – это системное заболевание сосудов, мы понимаем. Я написал «часть первая», потому что, действительно, это только первые шаги к осознанию того, что происходит в суставе у кардиологического больного. Но, тем не менее, мне хочется немножко сегодня поделиться эволюцией своих клинических мыслей в отношении сочетаемости артроза и заболеваний, связанных с атеросклерозом. Вот этот клинический случай, я его показываю, наверное, с 2003 или 2004 года, это был самый первый клинический случай в нашей практике, который заставил нас немного по-другому посмотреть на проблему остеоартроза. В нашей клинике от повторного инфаркта миокарда погибает старая женщина. Когда мы ее смотрели в кардиореанимации, она совершенно не акцентировала внимание на болевых ощущениях в грудной клетке. Ее не интересовала вся сосудистая терапия. Ее единственная просьба к врачам была – это помочь с болью в суставах. Это очень удивило нас, и когда эта пациентка погибла от повторного инфаркта миокарда, мы попросили патологоанатомов посмотреть ее коленные суставы. Мы ожидали, естественно, увидеть что-то примерно вот такое, как из атласа – нормальная хрящевая ткань, но, к сожалению, мы не увидели даже близко хрящевой ткани у этой пациентки. Обратите внимание, мы вообще на этих трех конкретных фотографиях не видим хрящевой ткани. У нее полностью отсутствует хрящевая ткань на суставной поверхности бедренной кости. Мы видим огромную субхондральную резорбцию, которая уже и микропереломы, кровоизлияния в костной ткани. В то время, когда мы получили этот случай, у нас однозначное было мнение и решение, что все, что мы нашли у пациентки, связано с длительным 18-летним приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Этой пациенткой я, как правило, демонстрировал некоторое негативное влияние ряда нестероидных противовоспалительных препаратов на состояние хрящевой ткани у больных с сочетанием остеоартроза и кардиоваскулярной патологии. Но сегодняшний день вносит, внес и изменил мой взгляд на вот этот клинический случай. Теперь я понимаю, что это не столько нестероидные противовоспалительные препараты, как тяжелая сосудистая болезнь привела к тому, что у пациентки вообще нет хрящевой ткани и выраженные субхондральные изменения.

Много ли таких пациентов? Если окунуться в нашу жизнь реальную, рутинную жизнь, пройтись по городским участковым поликлиникам, то, что сделали молодые сотрудники нашей кафедры, можно увидеть, что практически 90%, все больные, обращающиеся неважно по какому поводу в поликлинику, имеют хронический болевой синдром. И естественно, мы знаем, что чаще всего этот болевой синдром связан, бесспорно, с остеоартрозом, с остеопорозом. Это две наиболее частые причины болевых ощущений в рутинной практике терапевтов участковой службы. Мы проводили большие эпидемиологические исследования на миллионном округе города Москвы – действительно, видим, что 60% имеет уже рентгенологические симптомы остеоартроза. Более 80% пациентов имеют остеопоротические изменения и высокий риск остеопоротических переломов. И в общем-то, ничего нового здесь нет. В 2007 году большое европейское исследование «Кати» тоже продемонстрировало нам, что самой частой причиной хронической боли в популяции является повреждение суставов. Что мы знали тогда, еще в начале 2000-х годов, об остеоартрозе и сочетании его с кардиоваскулярной патологией? Конечно, базисные работы Монсена, Кармена, которые демонстрировали увеличение смертности, снижение продолжительности жизни. И вы знаете, совсем удивительно, что последние годы очень четко подтвердились уже в серьезных эпидемиологических исследованиях, там, где применялись методы уже более существенные, серьезная статистика, что, действительно, остеоартроз всегда связан с увеличением летальности. Наверное, для клиники это неслучайный факт. И сегодня, наряду с основными факторами риска, которые мы традиционно обсуждаем для остеоартроза – Людмила Ивановна их уже детально осветила, не буду останавливаться, – мы сегодня также говорим и об артериальной гипертензии, и о диабете и гиперхолестеринемии как о важнейших факторах, приводящих к развитию остеоартроза.

Неслучайно огромное исследование «ROAD study» на полутора тысячах пациентов продемонстрировало нам, что чем больше компонентов метаболического синдрома пациент накапливает, тем больше у него и риск заболеть остеоартрозом. Относительный риск остеоартроза увеличивается в 10 раз, если, к примеру, у пациента есть ожирение, повышенное артериальное давление и гиперлипидемия – всего лишь три самых частых причины, с которыми к нам обращаются в нашу участковую службу. Но мы не должны оценивать только с позиции влияния самой кардиоваскулярной патологии на развитие остеоартроза. Мы также должны понимать, что остеоартроз сам по себе – это тоже не безобидная нозология, текущая рядом с кардиоваскулярными болезнями. Обратите внимание, на одном из последних конгрессов была доложена работа: более 60% больных за последний месяц имели боли. А что такое боль? Это и депрессия, это дополнительная цитокиновая агрессия – это все то, что приводит к прогрессированию и обострению сосудистой патологии. А учитывая эти феноменальные цифры, которые демонстрируют – это отчет здравоохранения Великобритании за 2012 год – что прирост костно-суставных заболеваний сегодня по темпам опережает прирост ишемических болезней сердца, говорит о том, что нам сегодня нужно задуматься о наличии остеоартроза и что-то предпринять в участковой службе, как в свое время мы предприняли с артериальной гипертензией. Мы тоже понимаем, что от самого повышенного давления не умирают, умирают от инсульта и инфаркта вследствие повышенного давления. Точно так же и здесь. Огромные темпы прироста костно-суставной патологии за счет остеопороза и остеоартроза должны изменить наше представление. Конечно, традиционно ревматологи уже несколько навязали нам идею рассматривания болезни «остеоартроз» с позиции сустава, хрящевой, костной ткани, с позиции изменения мышечно-связочного аппарата. Это, безусловно, так, но мы терапевты, и в первую очередь ориентированные, конечно, на сосудистую патологию, должны с вами представлять, что сустав – это тот же орган, и Людмила Ивановна сделала особый акцент, что сегодня остеоартроз, остеоартрит – это болезнь органа, а не болезнь определенной ткани этого органа, он тоже кровоснабжается. И естественно, привлечь наше внимание к тем сосудам, которые являются непосредственным источником питательных веществ, мы должны. Мы проводили целые серии работ, изучая и костную, и хрящевую ткань у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Мы выяснили, было очень трудно подобрать больных примерно одного и того же возраста, которые не имели бы сердечнососудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом – примерно 50 лет. У нас разные по численности группы, поэтому здесь к статистике можно долго придираться. Но, тем не менее, отчетливая тенденция, что если в 50 лет человек погибает от кардиоваскулярной патологии, то у него толщина хрящевой ткани и повреждение сустава будет значительно больше, а толщина меньше, естественно, чем у пациента, который погибает в том же возрасте, но не имеет кардиоваскулярной патологии. Мы смотрели операционный материал после эндопротезирования и при тяжелом остеоартрите. Смотрели, естественно, сосудистых больных, а других и не было, мы не нашли эндопротезирование вот в наших городских стационарах у пациентов, у которых бы отсутствовала кардиоваскулярная патология. Это тоже некий сигнал, чтоб мы переосмыслили, вообще, что же является главным фактором в прогрессии остеоартрита, приводящей к протезированию. Так вот, что мы увидели, рассматривая те самые периартикулярные сосуды? Мы увидели выраженный атеросклероз. На верхнем правом рисунке в просвете сосуда мы, к тому же, еще видим нестабильную атеросклеротическую бляшку. И в принципе, если говорить, то мы видим субхондральную резорбцию у этого же пациента. Вот так под микроскопом в стандартном секционном зале мы можем увидеть нормальную костную ткань. А вот это тот же больной, у которого мы посмотрели костную ткань, и она изменена – выраженная субхондральная резорбция, но подчеркиваю, что на фоне тяжелого атеросклероза сосудов. Посмотрите, какая окклюзия сосудов периартикулярных – практически нет просвета. Два разных клинических случая – и там, и там протезирование с тяжелым остеоартрозом, сосудистые больные. И мы видим, периартикулярные сосуды имеют колоссальный атеросклероз. И мы не единственные, кто говорит об этом. Международные исследования тоже демонстрируют нарастание тяжести остеоартроза при нарастании атеросклероза. Одно исследование, опубликованное еще в 2009 году, демонстрирует, что боль в спине, которую мы традиционно, вообще, рассматриваем как патологию, в общем-то, действительно, хрящевой ткани, костной ткани, тоже не обделена атеросклерозом. Посмотрите, секция пациентов с болью в спине: выносящие сосуды из аорты, из брюшного отдела аорты, все имеют, вот особенно правый рисунок – это как раз таки пациент погибший, у которого известно было о наличии выраженной боли в спине. У него в выносящем отверстии выраженный атеросклероз тех сосудов, которые будут питать уже костно-хрящевые структуры позвоночника. Конечно, у нас есть представление, как эти болезни объединены. Мы сегодня даже несколько знаем о том, что их объединяет в тонких механизмах. Безусловно, цитокины. И мы видим, что, в общем-то, группа этих провоспалительных медиаторов, что в сосудистой стенке, что в хряще, является факторами деградации ткани, с одной стороны, хряща, кости, с другой стороны, сосуда. Ремоделирование сосуда, по сути дела – физиологический процесс, ничем не отличающийся от прогрессирования остеоартроза. Мы сегодня знаем, что лептин – это гормон, который и запускает повреждение хряща, и повреждает эндотелиальную стенку. Безусловно, мы сегодня находим много с вами общего в патогенезе. Я даже не хотел бы комментировать, просто вот показать некий видеоряд, демонстрирующий общность патогенеза нарастания и атеросклероза, и остеоартроза. И мы выделяем уже одну важную клетку – макрофаг, которая является источником этих провоспалительных цитокинов.

Ну, вот эта работа, которая была опубликована в конце прошлого года, вообще изменяет наш взгляд на проблему атеросклероза сустава. Именно эта работа позволила мне назвать сегодняшнюю свою лекцию «атеросклероз сустава». Взяли две группы экспериментальных животных. Одна группа прекрасно питалась, у нее было нормальная диета с нормальным содержанием жиров, белков и углеводов. А в другой группе животных диета была обогащена холестерином, и достигли высокого уровня липопротеидов низкой плотности в крови в этой группе. И стали изучать синовиальную оболочку. И обратите внимание на нижний рисунок, который… В синовиальной оболочке у животных с высоким уровнем и липопротеидов низкой плотности в крови, были обнаружены активированные макрофаги. То есть это те макрофаги, которые поглотили липопротеиды низкой плотности. И эта работа впервые нам показала, что, действительно, липопротеиды низкой плотности откладываются не только в сосудистые стенки, они способны откладываться и в синовиальной оболочке. Тот процесс, который происходит в синовиальной оболочке, абсолютно у кардиологических больных идентичен процессу, который происходит в сосудистой стенке: отложение холестерина, липопротеидов низкой плотности, хемотаксис макрофагов, поглощение липопротеидов (это задача макрофагов) и, естественно, начало синтеза. Вот так примерно я попытался изобразить. Вот эти желтые точки появляющиеся – это и есть холестерин, липопротеиды низкой плотности, способные отложиться в синовиальной мембране. Хемотаксис макрофагов, поглощение и активация макрофагов – то, что в сосудистой стенке, вы помните, мы называем «пенистые клетки», здесь пока вот еще название не дали определенное – и он также начинает синтезировать массу провоспалительных цитокинов, которые запускают, очевидно, первичную деструкцию хряща. Естественно, сегодня невозможно не рассматривать процесс субхондральной резорбции, лежащий в основе формирования и прогрессирования остеоартрита. Но мы знаем также, что атеросклероз – за неимение уже большого количества времени я опускаю какие-то такие фундаментальные слайды, и уже квинтэссенция разговора о роли атеросклероза в субхондральной резорбции, о том, что действительно, и статины, назначение статинов способно уменьшать субхондральную резорбцию. Первая работа, которая демонстрировала, что именно атеросклероз увеличивает субхондральную резорбцию, была представлена буквально года четыре или пять назад. Но тут же появился целый шквал работ, демонстрирующих, что действительно статины способны снижать и воспаление в суставе, и субхондральную резорбцию. Это экспериментальное исследование, но вот это, опять же, исследование, опубликованное только в прошлом году. И обратите ваше внимание, 17 тысяч больных, большое эпидемиологическое исследование, которое продемонстрировало, что если пациент по атеросклеротическим показаниями принимает статины и особенно в рекомендованных дозах 10-18 мг, то в этом случае риск остеоартрита значительно меньше и достоверно меньше, чем у пациентов, которые не принимают или принимают смешные, не рекомендованные дозы. Итак, статины, прием статинов по показаниям, связанным с атеросклерозом, способен был адекватной мерой профилактики остеоартроза у больных с кардиоваскулярной патологией. И мы должны об этом думать. И когда к нам приходит больной на прием, мы видим его в стационаре и видим сосудистую болезнь и остеоартроз, мы не должны игнорировать терапию статинами в лечении остеоартроза. Конечно, мы понимаем, что статины не могут решить все проблемы остеоартроза, это очевидный факт. Они могут, например, снизить уровень интерлейкина-1, снизить активацию рецептора к интерлейкину-1 на поверхности хондроцитов и синовиацитов. Мы можем бороться с ожирением, но мы все равно с вами также понимаем, что у нас есть внутренние, ядерные белки, запускающие транскрипцию генов в пользу деградации, в том числе, и даже при старении. И понятно, что здесь мы тоже должны каким-то образом терапевтически влиять.

Я не так давно узнал, что, оказывается, в России, Людмила Ивановна, за год продается всего пять миллионов коробок хондропротекторов. И среди участковой службы, участковых терапевтов, только 5% участковых врачей назначают хондропротекторы, хотя вы видите, что все вопросы к нам связаны с этими препаратами. И мы сегодня очень четко должны понимать, что это препараты, которые мы не можем игнорировать в своей клинической практике. Да, мы можем долго с вами обсуждать роли физических упражнений, о роли виртуальной реальности, о роли ортопедических приспособлений. Это все правильно. Мы будем вот этот рецепторный аппарат на поверхности хондроцита и синовиацита каким-то образом ингибировать, но все равно есть генетические программы, о которых мы просто еще пока до конца не выяснили и не узнали. И воздействовать на ядерные белки, запускающие транскрипцию генов, связанных с провоспалительными цитокинами непосредственно в хондроците, мы, конечно, должны. Тем более что для этого у нас сегодня есть целый ряд таких лекарств: хондропротекторы, симптоматические медленно действующие препараты. Сегодня, в целом, нам понятно, что речь, в основном, идет о хондроитине и глюкозамине. И это, действительно, два препарата… Вы знаете, я иногда даже на ученых советах слышу, что «как большие такие молекулы могут встраиваться в сустав?» Никто не должен думать, что эти препараты каким-то образом фантастическим проникают в сустав, замещают собой хрящевую ткань и способствуют тем самым появлению нового хряща. Речь совершенно не об этом. Речь о том, что эти вещества, в частности, хондроитин, глюкозамин, показано, что они способны блокировать ядерные факторы транскрипции генно-воспалительного ответа. То есть блокируя эти факторы ядерные, они снижают синтез провоспалительных цитокинов, повреждающих хрящ. Вот одна из работ, показавшая роль хондроитина сульфата в данном аспекте – в блокаде ядерного фактора транскрипции KPB. И к чему это приводит? Посмотрите, блокада синтеза этих факторов транскрипции приводит к выживанию клеток хрящевой ткани – хондроциту. Если мы с вами обратим внимание на правую серию рисунков, то мы увидим, что экспериментальный остеоартрит начинается, особенно вторая фотография сверху в левом ряду, начинается апоптоз хондроцита, здесь он обрабатывается хондроитином, и хондроцит выживает. Это очень важно. Для глюкозамина получено тоже достаточно большое количество доказательств того, что влияет глюкозамин на синтез провоспалительных медиаторов, это безусловно. Поэтому эти лекарственные препараты мы должны обязательно. Что нам они дают глобально? Конечно, они нам не нарастят сустав и, конечно, они нам не остановят это повреждение хряща. Но обратите внимание, в жестком исследовании, хорошо спланированном, профессора Политьера было показано было показано, что в группе пациентов (с МРТ-контролем, кстати), которые принимают хондроитин, у них буквально, обратите внимание на масштаб графика, на 3-4% сокращается потеря объема хрящевой ткани. Но это приводит к тому, что на 33% сокращается потребность в эндопротезировании. То есть мы сегодня, борясь за минимальное, за единицы процентов в объеме хрящевой ткани, мы способны с вами на треть уменьшить частоту эндопротезирования у пациентов. Поэтому игнорирование этого невозможно, тем более что сегодня мы располагаем еще более научными данными. Людмила Ивановна уже упомянула, что в поздних стадиях болезни остеоартроза и хрящ, и синовиальная оболочка за счет вот синтеза этих провоспалительных факторов, в числе которых и факторы проангиогенеза, приводит к разрастанию и нервной, и сосудистой ткани и в хряще, и в синовиальной оболочке, а каждый новый появившийся сосуд – это, естественно, понятно, увеличение воспаления. И тоже в исследованиях было показано, что хондроитин способен влиять и увеличивать синтез факторов антиангиогенеза, то есть противодействовать разрастанию сосудов и увеличению воспаления при остеоартрозе. Таким образом, вот такой комплексный препарат, как «Терафлекс», который содержит хондроитин сульфат и глюкозамин, он сегодня должен рассматриваться как препарат с противовоспалительным важным эффектом, доказанным с точки зрения фарма(…) (00:20:44) исследований, он влияет и на ангиогенез, уменьшая воспаление, обладает антикатаболическим эффектом, безусловно. Но, тем не менее, сегодня мы также должны понимать, что мы хотим влиять на субхондральную резорбцию. И не надо думать, что, назначая комбинированный препарат хондроитин с глюкозамином, мы не влияем. В одном исследовании тоже очень уважаемых лидеров в проблеме остеоартроза было показано, что хондроитин способен уменьшать субхондральную резорбцию, и особенно если это все происходит еще с витамином Д3. Это тема отдельной лекции – роль недостаточности витамина Д в развитии остеоартрита. Ну так вот, хондроитин сульфат, глюкозамин и витамин Д3 – это достаточный уровень лечебных интервенций. Мы можем рассчитывать на то, что эти препараты способны тормозить, в том числе, и субхондральную резорбцию.

Конечно, комбинация хондроитина с глюкозамином больше вносит, вообще, в метаболизм хондроцита, в метаболизм синовиацита, больше уравновешивают проценты синтеза белка, энергетической активности клетки, стрессоустойчивости клетки. В целом, в общем-то, сегодня достаточно многогранны и многопрофильны эффекты этих препаратов на сустав и на тонкие процессы в этом суставе.

Заканчивая свою лекцию, мне хотелось бы поделиться… Мне не хотелось бы, чтобы вы восприняли эту информацию как некий абсолютно доказанный факт, но это очень важно. Посмотрите, снижение риска смерти больных от ишемической болезни сердца, тех, кто принимает хондроитин и глюкозамин, влияние на сахарный диабет, если пациенты получают эти препараты, влияние вот на онкологическую смертность. Это не значит, что хондроитин или глюкозамин влияет на патогенез, допустим, онкологической патологии. Но его общий эффект на течение остеоартроза – мы понимаем, что это препарат симптоматический и медленно действующий – в первую очередь, за счет них мы сокращаем нестероидные противовоспалительные препараты, уменьшая их, и вносим больному хорошее обезболивание. Через какое-то время после начала приема развивается отчетливый обезболивающий эффект. Как правило, все эти лекарственные препараты обладают эффектом последействия. И вот, наверное, вот этот суммарный момент и обезболивания, и какого-то влияния на ядерные факторы транскрипции и дает вот в больших эпидемиологиях нам эффект снижения смертности у пациентов, которые получают хондроитин и глюкозамин.

Действительно, очень важно сегодня нам договориться, что лечение остеоартрита – это интеллектуальное персонифицированное решение, безусловно. И мы сегодня понимаем, что если у больного есть сахарный диабет, у него в любом случае есть диабетическая нейропатия, и если мы не будем лечить диабетическую нейропатию у больного с диабетом, то и купировать боль при остеоартрозе нам будет сложно. Точно так же, если у пациента сахар – 9 в крови, то нам практически нереально купировать болевой синдром, какие бы интервенции мы ни использовали. Это комплексное, интеллектуальное решение. И вот сегодняшний мой такой монолог, он, конечно, первый в ряду обдумывания работ в отношении атеросклероза и сочетания, и, вообще, взаимодействия биохимического. Но, тем не менее, уже сегодня должны мы знать, что мы лечим не болезнь, мы лечим больного. Тем более что все вопросы ваши касательно нестероидных противовоспалительных препаратов, они, к сожалению, разбиваются вот об эти два самых частых побочных эффекта, о которых Андрей Евгеньевич Коротеев говорил буквально несколько часов назад здесь, и я не буду останавливаться.

И в заключении мне хотелось бы сказать, что, конечно, мы должны начинать лечение боли, мы уже это обсудили, с парацетамола и местных НПВП, и вот когда это неэффективно, переходить на нестероидные противовоспалительные препараты, эффективность которых, в целом, сопоставима, есть индивидуальная чувствительность к нему. Мы должны использовать комбинированные препараты хондроитина и глюкозамина («Терафлекс» – один из эталонных препаратов из этой группы) в качестве базисной терапии остеоартроза у мультиморбидных больных, при этом не забывая о коррекции всех других компонентов мультиморбидности.