ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Некоторые дискуссионные вопросы фармакотерапии фибрилляции предсердий.

Бунин Ю.А.
05 Мая 2014

Юрий Андреевич Бунин, профессор:

– Добрый день, уважаемые коллеги. Я хотел бы сегодня обсудить некоторые вопросы лечения фибрилляции предсердий, причем дискуссионные вопросы. Во-первых, мне хотелось в своей сообщении остановиться на вопросах эффективности и безопасности антиаритмических препаратов, о целесообразности применения того или иного антиаритмического препарата, учитывая соотношение, эффективность и безопасность данного конкретного антиаритмика. Кроме того, я хотел бы в этом же сообщении поговорить о комбинированной антиаритмической терапии, потому что здесь есть какие-то разногласия и недопонимание среди врачей. Мне кажется, что важной проблемой лечения фибрилляции предсердий является лечение данного вида нарушения ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью. И в заключении я хотел бы остановиться на некотором анализе или оценке некоторых мета-анализов, посвященных влиянию бета-блокаторов и сердечных гликозидов на прогноз у больных с фибрилляцией предсердий.

На этом слайде представлен алгоритм Европейского общества кардиологов от 2010 года с уточнениями от 2012 года, на котором представлена целесообразность приема того или иного антиаритмического препарата в зависимости от сопутствующего сердечнососудистого заболевания. В Европе рекомендуется для профилактики фибрилляции предсердий всего лишь пять антиаритмических препаратов. Из них два антиаритмика – это препараты 1С класса – пропафенон и флекаинид. Флекаинид, к сожалению, не зарегистрирован в нашей стране. И три антиаритмических препарата третьего класса – это соталол, амиодарон и дронедарон. Как видно из этих рекомендаций, из этого алгоритма, на первом месте, если нет тяжелой сердечной недостаточности или выраженной гипертрофии миокарда, стоят антиаритмики 1С класса и соталол. В то же время амиодарон, несмотря на то, что это самый эффективный антиаритмический препарат в профилактике фибрилляции предсердий, из-за своих органо-токсических эффектов он стоит во многих алгоритмах, в частности европейском алгоритме, в большинстве ситуаций на последнем месте, когда уже неэффективны вышеперечисленные препараты 1С класса.

Я хочу остановиться на препарате дронедарон. Он зарегистрирован в Европе, в 17-ти странах Европейского союза, в Канаде, в Соединенных Штатах, и в Израиле. Но последнее исследование показывает, что этот препарат высокотоксичный и обладает многими побочными эффектами. По сравнению с плацебо в исследовании PALLAS у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий внезапная смерть увеличилась в три раза, общая смертность в два раза, госпитализация практически тоже в два раза. Добавляя к этому исследованию, я хочу отметить, что эффективность препарата дронедарон очень низкая. Это самый неэффективный препарат из имеющихся теперь на фармацевтическом рынке. Поэтому я удовлетворен тем, что хотя он и зарегистрирован на российском рынке, он в продаже не существует. И не советую применять его для профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий. Вот как раз то, о чем мы говорили, по соотношению эффективность/безопасность – это самый неудачный препарат на фармацевтическом рынке Европы и России в настоящее время.

Если говорить об антиаритмиках 1С класса, их значении в лечении фибрилляции предсердий, то хочу отметить, что наибольшую клиническую доказательную базу из этих препаратов имеют только два антиаритмика 1С класса – это пропафенон и флекаинид. Эффективность отечественных антиаритмиков 1С класса изучалась только в небольших и неконтролируемых исследованиях, поэтому достоверных данных об их эффективности значительно меньше. Кроме того, в рекомендациях Европейского общества кардиологов, американского колледжа кардиологов, американской ассоциации «Сердце» вот эти два препарата 1С класса – пропафенон и флекаинид – это единственные препараты, которые рекомендуются для перорального купирования фибрилляции предсердий. Это очень удобно для больного и экономически очень выгодно для здравоохранения.

На данном слайде представлено исследование RAFT, в котором оценивалась эффективность в пролонгированных формах пропафенона. И здесь мы видим, что по сравнению с плацебо – это зеленый столбик – эффективность различных доз пропафенона позволяет уменьшить риск рецидива фибрилляции предсердий в среднем от 50% до 60% случаев. В то же время можно сослаться на другое исследование. Это большой кохрановский обзор, включающий в себя двенадцать с половиной тысяч больных с фибрилляцией предсердий любого типа и длительности. И мы видим, что здесь препараты 1С класса и третьего класса являются самыми эффективными в профилактике рецидивов фибрилляции предсердий. Все остальные препараты – препараты 1А класса, 1В класса существенно уступают по эффективности в профилактике рецидивов фибрилляции предсердий.

Я хочу остановиться на результатах собственных исследований. Со своими коллегами мы провели плацебоконтролируемое исследование, одно из немногих в России, где оценивалась эффективность антиаритмика 1С класса пропафенона (пропанорм) фирма PRO.MED CS.Praha. Мы сравнивали эту эффективность с эффективностью плацебо. И если посмотреть на правую часть слайда, то видим, что при очень тяжелых пароксизмах аритмии, а здесь мы включали в исследование больных, у которых было больше десяти пароксизмов фибрилляции предсердий в течение недели, эффективность пропафенона, пропанорма по сравнению с плацебо превышала 50%. И также этот препарат 1С класса, пропафенон, был эффективен и при других видах наджелудочковой тахикардии. Мы видим, что и при атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии его эффективность существенна, и при атриовентрикулярной реципрокной тахикардии при наличии дополнительных путей предсердного желудочка проведения и очаговой предсердной тахикардии высокая эффективность этого препарата.

Мы коснемся вопроса комбинированной антиаритмической терапии. К сожалению, в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов, и к еще большему моему сожалению, и в национальных рекомендациях, которое являются фактическим аналогом рекомендаций Европейского общества кардиологов, не указано о целесообразности комбинированной антиаритмической терапии. Я думаю, что это неправильно, потому что на мой вопрос к тем, кто создавал европейские рекомендации по фибрилляции предсердий, они ответили, что они сами лечат путем комбинации антиаритмических препаратов. В рекомендациях американской ассоциации «Сердце», американского колледжа кардиологов этот пункт сохранен – о целесообразности комбинированной антиаритмической терапии. Рекомендуется для профилактики рецидивов фибрилляции предсердий комбинировать следующие препараты – препараты 1С класса с бета-блокатором, верапамилом, кордароном и соталолом. Уже сейчас известно, что хорошим профилактическим эффектом при фибрилляции предсердий обладает комбинация кордарона с бета-блокаторами и несколько уступает этому, но тоже достаточно высокой эффективностью обладает комбинация кордарона с верапамилом. Здесь же представлен фрагмент нашего исследования тоже плацебоконтролируемый, где мы можем видеть, что если добавить к кордарону, который может оказаться неэффективным у какого-то пациента, антиаритмик – и пропранолол, и половинные дозы пропафенона (пропанорма), то он становится эффективным, и этот эффект даже может стать полный. И это статистически значимые все данные. Поэтому я подтверждаю и настаиваю на том, что комбинированная антиаритмическая терапия, которая требует определенных навыков, дает возможность не только увеличить эффективность монотерапии, но и уменьшает количество побочных реакций. Потому что можно начинать с половинных суточных доз антиаритмиков при комбинированной антиаритмической терапии.

В европейских рекомендациях и рекомендациях американской ассоциации «Сердце» предлагается купировать иногда фибрилляцию предсердий пероральным приемом пропафенона или флекаинида. Мы провели также собственное плацебоконтролируемое исследование, оно одно из немногих в России, где оценивали эффективность перорального назначения 600 миллиграмм пропафенона (пропанорма) в купировании фибрилляции предсердий. Купирующий эффект перорального приема 600 миллиграмм пропанорма высокий – более 70%, что соответствует другим исследованиям, проведенным в Европе и в Соединенных Штатах Америки. Этот эффект наступает в среднем через три часа от начала приема препарата. Кому же можно рекомендовать пероральное купирование фибрилляции предсердий? Конечно, не больным с тяжелым течением фибрилляции предсердий. Этим больным нужно вводить внутривенно препараты для купирования или проводить при тяжелых гемодинамических нарушениях электрическую кардиоверсию. Группа больных, которым показана пероральная купирующая терапия, – это больные с не очень тяжелыми, но уменьшающими работоспособность, затяжными приступами фибрилляции предсердий. Нужно вначале отработать эту дозу и посмотреть отсутствие или наличие побочных эффектов от пероральной купирующей терапии – они не выражены, но могут быть – в стационаре, а потом уже назначать для перорального купирования дома фибрилляции предсердий. Это экономически очень выгодно и психологически тоже очень выгодно для пациентов, потому что не нужно вызывать «Скорую помощь» и купировать внутривенным введением препарата.

В настоящее время наступила стагнация в фармакологическом лечении фибрилляции предсердий. Ищутся новые препараты. Один препарат я уже отметил – дронедарон малоэффективный. И многие врачи и в Европе прекращают назначать его. И идут поиски новых антиаритмических препаратов. Одно из новых исследований и попыток найти новый антиаритмический препарат – это препарат ранолазин. Он известен хорошо кардиологам как блокатор позднего натриевого тока. Этот препарат применяется для лечения ишемической болезни сердца. Проводятся исследования RAFFAELLO, где пытаются оценить его антиаритмический эффект у больных с персистентной фибрилляцией предсердий, которым восстановили синусовый ритм электрической кардиоверсии. Посмотрим окончательные результаты, насколько этот препарат будет подходить для профилактики фибрилляции предсердий. Важным вопросом лечения фибрилляции предсердий и не совсем до конца изученным является лечение фибрилляции предсердий у больных с хронической систолической сердечной недостаточностью.

В европейских рекомендациях подчеркивается, что для лечения фибрилляции предсердий у больных с хронической систолической сердечной недостаточностью рекомендуется только один антиаритмический препарат – это амиодарон. Но все забывают специально или по какому-то другому поводу вот это исследование SCD-HeFT. Какие результаты получены в этом исследовании? Оказывается, что если применять амиодарон в качестве профилактической терапии, у больных с тяжелой сердечной недостаточностью – это больные третьего и четвертого функционального класса, правая часть слайда, то видно, что смертность у больных, которым назначается амиодарон – это красная линия – достоверна и существенно выше, чем смертность на плацебо – это синяя линия. Чтобы быть объективным, хочу сказать, что и у больных с тяжелой сердечной недостаточностью третьего-четвертого функционального класса имплантация кардиовертера-дефибриллятора тоже не увеличивает выживаемость.

Почему же это происходит? И как все-таки подходить к лечению фибрилляции предсердий у больных с сердечной недостаточностью? Это одно еще исследование, оно менее, может быть, значимое, но все-таки это исследование VALIANT, где тоже показано, что у больных с постинфарктным кардиосклерозом, которые принимали амиодарон, выживаемость была меньше больных, не принимавших амиодарон. Я думаю, что объяснение нужно искать в тяжелом поражении миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом или вообще с любой не ишемической теологией сердечной недостаточности. В правой части слайда мы видим, что внезапная смерть, то есть аритмическая смерть, при которой и могут помогать антиаритмики или имплантирные кардиовертеры-дефибрилляторы, с увеличением функционального класса сердечной недостаточности – красная часть этих столбиков – она все уменьшается. И при третьем-четвертом функциональном классе смертность возникает не аритмическая в основном, а больше половины – это смертность от самой сердечной недостаточности. А что значит смертность от самой сердечной недостаточности? Это смертность от брадиаритмии. Естественно, антиаритмики не будут помогать в таком случае. И поэтому назначение антиаритмиков может быть и не показано у больных с тяжелой сердечной недостаточностью.

Наши рассуждения подтверждены рекомендациями по лечению сердечной недостаточности и европейскими рекомендациями 2012 года. В верхней части этих рекомендаций написано, что восстановление синусового ритма электроимпульсной терапии или фармакологической кардиоверсии относятся ко второму B классу, если имеется контроль ЧСС. Даже амиодарон не удержит синусовый ритм у больных с сердечной недостаточностью второй B класс показаний. И, конечно, не рекомендуется применение для лечения фибрилляции предсердий у больных с сердечной недостаточностью дронедарон и антиаритмики первого класса, которые увеличивают смертность у этих больных.

Какой ж подход к лечению фибрилляции предсердий у больных с сердечной недостаточностью в зависимости от тяжести сердечной недостаточности мы предлагаем? Если не тяжелая сердечная недостаточность – первого-второго функционального класса, мы можем выбрать любую стратегию лечения препаратом. То ли стратегия «ритм-контроль», то есть купирование аритмии и назначение противорецидивной антиаритмической терапии амиодароном, а в Северной Америке еще зарегистрирован препарат дофетилид, который тоже может использоваться при сердечной недостаточности, или выбрать «частоту-контроль». Если у больного тяжелая сердечная недостаточность – третьего-четвертого функционального класса, учитывая исследования SCD-HeFT, проводить не классическую антиаритмическую терапию и не назначать даже амиодарон в целях профилактики рецидивов фибрилляции предсердий, а проводить стратегию «частота-контроль». То есть назначать бета-адреноблокаторы в первую очередь, те три адреноблокатора, которые снижают смертность у больных с сердечной недостаточностью – метопролол сукцинат, бисопролол (конкор) и карведилол, и урежать частоту сердечного ритма, тем самым не подвергая больного каким-то опасностям в плане ухудшения прогноза при назначении антиаритмического препарата.

В заключение я хочу остановиться на анализе двух обзоров по применению дигоксина и бета-блокаторов у больных с фибрилляцией предсердий. В 2012 году появилась статья «Увеличение смертности среди пациентов, получавших дигоксин». Это большое исследование, больше четырех тысяч больных. И как раз здесь сравнивались две стратегии – стратегия урежения частоты желудочного сокращения и стратегия профилактики удержания синусового ритма, профилактики рецидивов фибрилляции предсердий. И оказалось, что в группе больных, у которых урежалась частота желудочных сокращений при фибрилляции предсердий дигоксином, смертность была увеличена. Конечно, сразу появилось много анализов этого исследования и исследования DIG – это классическое исследование по применению сердечных глюкозидов при сердечной недостаточности. Что же они показали? Оказывается, что если очень внимательно наблюдать за больными с сердечной недостаточностью, тем, которым назначались сердечные глюкозиды – это правая часть слайда, то увеличения ни смертности, ни госпитализации, ни аритмии по сравнению с плацебо нет. В то же время, если мы посмотрим на левую часть слайда, то, если больные, получавшие дигоксин, не включены в исследование или за ними наблюдение не очень хорошее, то возможно ухудшение прогноза, тоже увеличение смертности. И здесь это красные столбики выше, чем плацебо, чем синенькие столбики. Какой же выход? Можно ли применять дигоксин для лечения фибрилляции предсердий? Посмотрим дальше. Вот это очень важно. Это анализ исследования DIG, это единственное и самое крупное, выдающееся исследование по поводу сердечных гликозидов, применение их у больных на синусовом ритме, фибрилляции предсердий, оказалось, что если концентрация дигоксина невысокая – не больше одного нанограмма на миллилитр в плазме крови, то смертность уменьшается. А если концентрация дигоксина увеличивается – больше одного нанограмма на миллилитр, то смертность также может быть увеличенной. Какой же вывод можно сделать из этого анализа Я думаю, что сердечные гликозиды должны применяться для лечения фибрилляции предсердий, но к дигоксину надо относиться внимательно, знать, что если это пожилой больной или больной с почечной недостаточностью – а известно, что дигоксин выводится почками в неизмененном виде, – или больной принимает препараты, которые могут увеличить концентрацию дигоксина в плазме крови, я имею в виду в первую очередь амиодарон, верапамил и пропафенон, то у этих больных доза должна быть очень невысокая – не более 0,25 миллиграмма, то есть одна таблетка, а лучше, если это пожилой больной, и в сочетании с теми препаратами полтаблетки и даже четверть таблетки. И тогда, если смотреть на левую часть слайда, не будет ухудшения прогноза заболеваемости у этих больных. Поэтому мое предложение – продолжать применять дигоксин, но относиться к нему более внимательно, не считать, что этот препарат абсолютно безопасен при длительном приеме.

И мне хотелось бы проанализировать, прорецензировать другой мета-анализ. Это мета-анализ по влиянию бета-блокатора на выживаемость больных с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью. Проведен был мета-анализ, он опубликован в 2013 году, где взяли четыре исследования с карведилолом, метопрололом, бисопрололом и с небивололом и посмотрели, увеличивается ли выживаемость больных при применении бета-блокаторов при сердечной недостаточности на синусовый ритм и при фибрилляции предсердий. На синусовый ритм выживаемость этих больных – прогноз улучшается – на 46% снижается общая смертность. В то же время в этом анализе было показано, что при фибрилляции предсердий смертность не изменяется. Разница в смертности статистически недостоверна. Такие заявления и такие мета-анализы требуют очень внимательного рассмотрения. Потому что иногда мета-анализ, средняя температура по больнице, бывает хуже, чем хорошо проведенное отдельное контролируемое исследование. Мы провели этот анализ, и оказалось, что выводы некорректны в этом мета-анализе. Почему? И мы написали, что «в трех из четырех анализируемых исследований дигоксин в два раза чаще использовался при фибрилляции предсердий, чем на синусовый ритм. То есть группы сравнений были разные. Мы только что говорили, что возможен риск на дигоксине и в то же время не учитываем этого. В исследовании CIBIS, где оценивалась эффективность при сердечной недостаточности бисопролола, конкора вместе с бета-блокаторами у больных с фибрилляции предсердий использовался амиодарон – единственное средство. Но мы тоже только что видели, что амиодарон у больных с тяжелой сердечной недостаточностью может ухудшать прогноз. И третье. Хотя небиволол и включен и в российские, и в европейские рекомендации как препарат, который можем мы применять и должны применять для уменьшения риска смерти у больных с сердечной недостаточностью, все-таки я должен отметить, что смертность на небивололе не уменьшается, уменьшается комбинированная конечная точка – это госпитализация и смертность. Поэтому, мне кажется, включение в этот мета-анализ исследования SENIORS не правомочно. Поэтому выводы, которые сделаны в этом мета-анализе, требуют корректировки. И я думаю, что, по крайней мере, бета-блокаторы не ухудшают прогноз у больных с фибрилляцией предсердий и при сердечной недостаточности. Но если сделать корректировку этого мета-анализа, я не исключу возможность, что и бета-блокаторы будут также увеличивать выживаемость больных и при фибрилляции предсердий. Я хочу на этом закончить свое выступление и поблагодарить вас за внимание.