ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Возможности и ограничения современной антиишемической терапии.

Гиляревский С.Р.
05 Мая 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Следующая лекция профессора Гиляревского Сергея Руджеровича – «Возможности и ограничения современной антиишемической терапии». Профессор Гиляревский стал главным редактором первого интернет-журнала «Форум интерниста». Уважаемые коллеги, пожалуйста, заходите, потому что содержание будет формироваться вашей активностью.

Сергей Руджерович Гиляревский, профессор, доктор медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги, проблемы стенокардии привлекают внимание врачей всего мира по двум причинам. Во-первых, стенокардия существенно ухудшает качество жизни больного, и вторая причина – это то, что таких больных очень много. Только в Соединенных Штатах на сегодняшний день 10 миллионов больных имеют стенокардию и примерно 33 миллиона жителей этой страны имеют высокий риск развития ишемической болезни сердца. В возрасте от 60 до 79 лет каждый четвертый мужчина имеет ишемическую болезнь сердца и каждая шестая женщина. Продолжается обсуждение вопроса о том, является ли ишемия миокарда истинным фактором риска, влияющим на прогноз, или маркером, отражающим более тяжелое поражение коронарного атеросклероза. Но очевидно, что такая связь существует.

Результаты исследования MERLIN-TIMI 36 свидетельствовали о том, что у женщин, которые перенесли острый коронарный синдром, при наблюдении наличия даже одного приступа ишемии миокарда существенно ухудшало прогноз.

Результаты наблюдательных исследований также свидетельствовали о том, что наличие ишемии миокарда, даже в отсутствии коронарного атеросклероза у женщин, сопровождается ухудшением – примерно в 3 раза – риска развития осложнений ишемической болезни сердца по сравнению с женщинами среднего и пожилого возраста, у которых не было проявлений ишемии миокарда.

На сегодняшний день много обсуждается вопрос о том, что лучше для лечения стенокардии: инвазивные вмешательства, стентирование или шунтирование коронарных артерий, или лекарственная терапия. Стало очевидным, что противопоставлять эти методы, эти подходы нельзя. Но, если говорить о больных, у которых нет угрожающих жизни поражений коронарного русла, а имеется только стенокардия, то результаты мета-анализа свидетельствуют о том, что через кожные вмешательства на коронарные артерии не приводит к снижению смертности у больных с хроническим течением ИБС, соответственно, стенокардии и не приводит к снижению риска развития инфаркта миокарда, но все-таки противоишемический эффект реваскуляризации несколько лучше, чем просто лекарственные терапии. Эти данные свидетельствуют о том, что оптимизация противоишемической терапии должна считаться очень важным подходом к лечению больных со стабильным течением ишемической болезни сердца.

Нельзя забывать о том, что задача обследования больного со стабильным течением ишемической болезни сердца включает обязательные выявления тех поражений, которые угрожают жизни. Это стеноз ствола левой коронарной артерии, стеноз трех крупных кардиальных артерий или проксимального отдела левой передней нисходящей артерии в сочетании со стенозом еще одной крупной артерии. И реваскуляризация показана у реанимированных больных в тех случаях, когда предполагается, что поражение коронарного русла стало причиной внезапной смерти.

Говоря о лекарственной терапии, следует еще раз напомнить, что во всех клинических рекомендациях, в американских рекомендациях 2012 года препараты, влияющие на ритм сердца, в частности бета-блокаторы, относятся к препаратам первого ряда. То есть это подчеркивает важность снижения частоты сердечных сокращений как одного из важных подходов к улучшению переносимости физических нагрузок, к уменьшению приступов стенокардии, поскольку мы помним, что у каждого больного приступ стенокардии развивается при определенном двойном произведении и, соответственно, снижение частоты сердечных сокращений – это важный подход к уменьшению числа приступов стенокардии.

В европейских рекомендациях 2013 года по лечению больных со стабильной ишемической болезнью сердца препараты, уменьшающие частоту сердечных сокращений, стоят в качестве препаратов первого ряда, имеют класс рекомендации I. Все остальные препараты относятся к препаратам второго ряда и имеют класс рекомендации либо II-А, либо II-В. При этом считается, что в некоторых случаях препараты второго ряда могут становиться препаратами первого ряда, если больной не переносит стандартные противоишемические препараты.

Действительно, на сегодняшний день стало очевидно, что гемодинамические действия противоишемических препаратов могут быть не всегда выгодны для больного с ишемической болезнью сердца. Результаты вторичного анализа очень крупного исследования INVEST, в которое были включены больные с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца, свидетельствовали о том, что снижение диастолического артериального давления менее 70 миллиметров ртутного столба существенно увеличивает риск развития инфаркта миокарда. И, таким образом, стало очевидно, что мы далеко не всегда можем использовать противоишемические препараты с гемодинамическим действием.

На сегодняшний день пересмотрели вот те целевые уровни артериального давления, которые в течение длительного времени существовали для больных со стабильным течением ишемической болезни сердца, и теперь эта планка, соответственно, 140/90 и это тоже отражает опасение в ухудшении перфузий при снижении уровня артериального давления. Таким образом, далеко не всегда мы можем дать больному целевую дозу бета-блокатора, целевую дозу антагониста кальция, которая приводит к снижению уровня артериального давления.

Очевидно, что нитраты – это тоже не оптимальные противоишемические препараты, нитраты, принимаемые для длительной профилактики приступов стенокардии. Связано это с тем, что мнение о нитратах приводит к ухудшению функции эндотелия. Вы видите результаты исследования, в котором было показано, что на фоне приема изосорбита-5-мононитрата отмечается существенное уменьшение вазодилатации плечевой артерии при введении ацетилхолина (желтые столбики в отличие от плацебо – синие столбики), что свидетельствует о том, что длительный прием нитратов приводит к ухудшению функции эндотелия, развивается толерантность к действию нитратов. Эту толерантность можно преодолеть за счет эксцентричного приема препарата, но при этом происходит увеличение риска развития ишемии миокарда в конце действия препарата, то есть через сутки до приема очередной дозы.

Как бы там ни было, но эксперты считают, что в целом доказательная база противоишемической терапии у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца не очень хороша. Связано это с тем, что все исследования проводились при оценке старых препаратов, таких бета-блокаторов как пропранолол, атенолол, метопролол, антагонистов кальция – нифедипин, дилтиазем и верапамил.

Доказательная база препаратов второго ряда, в общем, ничем не хуже и не лучше, чем препаратов первого ряда. В частности, в ходе выполнения исследования TRIMPOLL II было четко показано, что добавление триметазидина к метопрололу приводит к существенному улучшению переносимости физических нагрузок.

В нашей стране триметазидин остается популярным препаратом, и появление дженериков триметазидина отражает сохраняющуюся потребность в использовании этого препарата. Поэтому что полезно ответить на вопрос – насколько отличается противоишемическое действие триметазидина от применения других противоишемических препаратов, которые не влияют на частоту сердечных сокращений.

Для ответа на этот вопрос был выполнен сетевой мета-анализ. Сетевой мета-анализ на сегодняшний день считается наиболее совершенным типом мета-анализа, поскольку он позволяет уменьшить неоднородность данных, включенных в этот мета-анализ, и оценить истинную роль значения, эффективность каждого изучаемого препарата даже в тех случаях, если разные препараты не сравнивались в ходе выполнения одного исследования.

Так вот, был выполнен сетевой мета-анализ, в котором пытались ответить на вопрос – насколько применение триметазидина отличается от стандартных противоишемических препаратов, не влияющих на частоту сердечных сокращений, по сравнению с плацебо и по сравнению друг с другом. Вот такие препараты сравнивались: дигидропиридиновые антагонисты кальция, нитраты, никорандил и ранолазин, ну, и, соответственно, триметазидин.

Это был довольно крупный мета-анализ, в него были включены данные почти о 20 тысячах больных со стабильным течением ишемической болезни сердца. Оценивали продолжительность переносимости нагрузки, продолжительность нагрузки до снижения сегмента ST на 1 миллиметр, продолжительность нагрузки до развития приступа стенокардии, число приступов стенокардии и потребность в использовании короткодействующих нитратов для купирования приступа. То есть в ходе выполнения этого исследования применялись те критерии оценки, которые мы всегда применяем для оценки противоишемических препаратов.

Оказалось, что применение триметазидина статистически значимо влияет на переносимость нагрузки так же, как и других противоишемических препаратов второго ряда и дигидропиридиновых антагонистов кальция. Причем, по данным этого мета-анализа, эффективность триметазидина была выше, чем эффективность ранолазина. Последние три строчки – это ранолазин, первые три строчки – триметазидин. Видно, что по некоторым показателям применение триметазидина было статистически значимо более эффективно.

Ну, и, наконец, в сравнении с другими противоишемическими препаратами, на этом древовидном графике видно, что применение триметазидина не отличалось по эффективности от других противоишемических препаратов второго ряда и дигидропиридиновых антагонистов кальция.

Следует отметить, что не во всех странах имеется триметазидин. В частности, в Соединенных Штатах Америки большее распространение получил другой препарат второго ряда - ранолазин. Но, тем не менее, в последнем варианте американских рекомендаций триметазидину посвящен целый абзац, где сказано, что этот препарат обладает противоишемическим действием и применяется достаточно широко более чем в 80-ти странах мира. Таким образом, хочу еще раз подчеркнуть, что появление эффективных дженериков триметазидина отражает ту популярность этого препарата не только в нашей стране, но и во многих других странах.

Ну, и последний сюжет, который мне хотелось бы обсудить – это плейотропные эффекты триметазидина. Дело в том, что к молекуле триметазидина привлечено внимание не только врачей, но и исследователей. И меня в свое время поразили результаты финского исследования, которые были опубликованы в журнале «Circulation». В это исследование включались больные с традиционной кардиомиопатией, у которых точно исключалась ишемическая болезнь сердца, поражение коронарных артерий и наличие ишемии миокарда.

В этом исследовании к стандартной терапии таких тяжелых больных с кардиомиопатией добавлялся триметазидин пролонгированной формы или больные получали плацебо тоже в сочетании со стандартной терапией. Наблюдали в течение трех месяцев и через три месяца получили вот такие результаты. Оказалось, что в группе добавления триметазидина отмечалась четкая тенденция к увеличению фракции выбросов, в то время как в группе плацебо фракция выброса продолжала снижаться на фоне естественного течения традиционной кардиомиопатии.

Эти данные позволяют предположить, что у триметазидина имеется какой-то эффект, который обусловливает положительное влияние на фракцию выброса. Не так давно в журнале «Journal of the American College of Cardiology» был опубликован мета-анализ, в котором тоже оценивали эффекты длительного приема триметазидина, которые оценивались более чем в десяти клинических исследованиях, и оказалось, что получили такие же результаты, как в том маленьком исследовании. В целом прием триметазидина приводит к увеличению фракции выброса и к уменьшению конечного систолического размера, конечного диастолического размера, то есть обусловливает уменьшение ремоделирования сердца у больных хронической сердечной недостаточности.

Результаты мета-анализа 16 клинических исследований свидетельствовали о том, что при использовании триметазидина имеется тенденция к снижению смертности и тенденция к снижению потребности в госпитализациях.

Более того, результаты более раннего мета-анализа позволяли предположить, что прием триметазидина даже приводит к снижению смертности больных с ишемической кардиомиопатией, но, правда, в этот мета-анализ было включено несколько меньшее число больных. В любом случае, тот факт, что триметазидин включен в последний вариант российских рекомендаций по лечению сердечной недостаточности как средство, которое рекомендуется при использовании больных с сердечной недостаточностью и на фоне ишемической болезни сердца, наверное, отражает эти данные.

Ну, и, наконец, есть данные, которые позволяют предположить, что длительный прием триметазидина до развития инфаркта миокарда приводит к уменьшению реперфузионных повреждений. Это был вторичный анализ наблюдательного исследования, в ходе которого пытались ответить на вопрос – какой будет прогноз при развитии инфаркта миокарда у больных со стабильной стенокардией, которые получали разные противоишемические препараты до инфаркта, в том числе и триметазидин. И получили такие любопытные данные. Оказалось, что риск развития неблагоприятного исхода в течение 6 месяцев после инфаркта миокарда был существенно ниже, если больные до инфаркта применяли триметазидин.

С чем это может быть связано? Конечно, это результат наблюдательного исследования, тем более ретроспективного, но, тем не менее, имеются убедительные экспериментальные данные о том, что прием триметазидина приводит к изменению функционирования так называемой мега поры. Мега пора – это такое образование, которое в условиях ишемии обусловливает ток кальция внутрь митохондрии. Так вот, все подходы, которые уменьшают проницаемость мега поры, в частности и применение триметазидина, могут в эксперименте уменьшать реперфузионные повреждения, поскольку в значительной степени эти повреждения связаны с большим током кальция в митохондрии при восстановлении кровотока. Это тоже интересные данные, которые следует учитывать при назначении триметазидина у больных с хронической ишемической болезнью сердца.

Мне хотелось бы напомнить в заключение слова Эрнеста Резерфорда, который говорил, что существует три стадии признания истины: первая – «это абсурд», вторая – «в этом что-то есть» и третья – «это общеизвестно». Вот на сегодняшний день роль триметазидина и данные об его эффективности, наверное, уже перешли в третью стадию – общеизвестно, что это эффективный и безопасный противоишемический препарат, и появление эффективных дженериков позволяет шире использовать этот препарат в лечении больных с ишемической болезнью сердца.