ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Вариабельность АД - новая мишень для профилактики инсульта

Остроумова О.Д.
12 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Я с удовольствием предоставляю слово профессору Остроумовой Ольге Дмитриевне, которая познакомит нас с проблемой вариабельности артериального давления и ответит, новая ли это мишень для профилактики инсульта. Пожалуйста, Ольга Дмитриевна.

Ольга Дмитриевна Остроумова, профессор, доктор медицинских наук:

– Спасибо, Оксана Михайловна. Доброе утро, по-московски, глубокоуважаемые коллеги, хотя страна велика, и, конечно, где-то уже можно сказать «Добрый день» и, может быть, даже же «Добрый вечер».

Итак, проблема вариабельности артериального давления, к которой привлечено особое внимание где-то последние три года. Прежде всего, что такое вариабельность? Под вариабельностью артериального давления принято понимать колебания артериального давления, превышающие физиологическую норму. Это относительные показатели, которые рассчитываются. Рассчитываются они на основании цифр, полученных любым из методов измерения артериального давления: наши рутинные методы измерения артериального давления – на плече, врачом либо пациентом; суточное мониторирование артериального давление; и также метод самоконтроля, то есть измерение давления пациентом.

«…колебания давления, превышающие физиологическую норму». Вы видите, что в данное определение не заложен временной промежуток. Имеется в виду, что колебания, превышающие ту самую физиологическую норму, могут наблюдаться на самых разных временных промежутках. И в связи с этим существует не общепризнанная, но, тем не менее, употребимая классификация видов вариабельности. На самом деле, слово «вариабельность артериального давления» нам знакомо по методу суточного мониторирования артериального давления, которое очень широко, активно и прочно вошло в нашу жизнь где-то с середины 90-ых годов. Именно благодаря этому методу мы впервые стали употреблять этот термин. Вы знаете, что в протоколе суточного мониторирования присутствует вот эта самая вариабельность, обычно она обозначается латинским буквами SD – стандартное отклонение, и определяется она для дневного времени, для ночного времени, в целом за сутки и отдельно соответственно для систолического и диастолического давления.

И вот уже с середины 90-ых годов проблема вариабельности артериального давления в течение суток очень активно изучалась, изучалась ее роль в развитии поражений органов-мишеней, ее взаимосвязь с риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Гораздо меньше мы знаем о прогностической значимости вариабельности, которую называют внутривизитной. Все мы прекрасно знаем, что если мы померяем пациенту артериальное давление три раза подряд (как, в принципе, и положено по методике измерения артериального давления), то все эти три значения будут отличаться друг от друга. И обычно сильно разнится первое измерение – цифры выше, чем при втором и третьем. Поэтому во многих протоколах, где измеряется артериальное давление, значение первого измерения отбрасываются, а дальше суммируется значение второго и третьего.

Но бывает по-всякому. Бывает, что второе измерение выше, чем первое и третье, и так далее. Но чаще всего первое. «Внутривизитное», такой вот термин – в течение одного визита к врачу. Так вот оба эти вида вариабельности, внутривизитную и суточную, принято называть краткосрочной вариабельностью. В последние годы все, что до суток, называют краткосрочной вариабельностью.

Определяется она либо при измерении давления методом Короткова врачом, либо на основании данных самоконтроля. Это можно, соответственно, определить совсем краткосрочную, внутривизитную вариабельность артериального давления в дневные часы. К сожалению, в ночные часы – только методом суточного мониторирования.

Еще один вид вариабельности, к которому особое внимание сейчас привлечено, называется долгосрочной вариабельностью. Это вариабельность на больших промежутках времени – месяцы и даже годы. Соответственно, под этим термином понимается колебания давления на больших промежутках времени. Вариабельность от визита к визиту, то есть между разными приходами пациента в поликлинику, причем, повторюсь, с промежутком не менее месяца, – это есть не что иное, как стабильность достигнутого антигипертензивного эффекта. То есть для практикующего врача здесь более понятен термин «стабильность достигнутого эффекта».

К долгосрочной вариабельности относится также сезонная. Давление в разное время года не одинаковое. Самые высокие цифры зимой, самые низкие – летом. Соответственно, осень и весна занимают промежуточное положение.

Кроме того, в последнее время выделяют вариабельность артериального давления в разные дни, сюда попадает и метеочувствительность. Обычно это измерение давления в течение семи последовательных дней. Можно, конечно, и врачу мерить, но тогда это только стационар, поэтому, конечно, основным методом диагностики такой вариабельности является метод самоизмерения. И от недели к неделе. То есть в разные недели выбирается один день, допустим понедельник, и несколько недель подряд в понедельник фиксируется артериальное давление.

Чем вызван всплеск интереса к проблеме вариабельности артериального давления – это конечно, с выходом результатов исследования ASCOT, а вернее, с выходом результатов его суб-анализа по вариабельности. Вы знаете, что в исследовании ASCOT соревновались на антигипертензивную эффективность и, соответственно, на влияние на жесткие конечные точки две комбинации: комбинация Амлодипина с ингибитором АПФ против комбинации бета-блокатора Атенолола с тиазидным диуретиком. И было обнаружено, что намного лучше оказалась комбинация Амлодипина с ингибитором АПФ по влиянию практически на все жесткие конечные точки: инсульты, инфаркты, почечная недостаточность и так далее и так далее, смертность. И этот эффект, этот успех комбинации Амлодипина с ингибитором АПФ не может быть объяснен только разницей в снижении давления. Потому что если бы была только разница в снижении давления (а она была, была достоверной, в пользу комбинации Амлодипина с ингибитором АПФ), то примерно только половину успеха она бы объясняла. Поэтому явно существует еще один механизм. Поиском этого механизма занимались и обратили внимание на вариабельность.

В исследовании ASCOT тестировали прогностическую значимость трех видов вариабельности: вариабельность по суточному мониторированию, то есть в течение суток; внутривизитную вариабельность; ну и наконец, долгосрочную вариабельность. Так вот, было выяснено, что все эти три вида вариабельности являются самостоятельными прогностически неблагоприятными факторами, влияющими на риск как инсульта, так и инфаркта. Инсульта – в большей степени, инфаркта – в меньшей, но тем не менее и то и другое достоверно.

Прогностическую самостоятельную значимость имела вариабельность как систолического, так и диастолического давления, и то и другое достоверно, но систолического – в большей степени.

Наконец сравнивали прогностическую значимость вот этих трех тестируемых видов вариабельности. Было выяснено, что самым высоким вкладом в прогноз обладает долгосрочная вариабельность артериального давления, то есть стойкость достигнутого антигипертензивного эффекта.

После получения столь блестящих данных, естественно, возник чисто практический вопрос: как же наша группа антигипертензивных препаратов (вы знаете, что их, вообще-то, восемь, но пять – основных), хотя бы основные, влияют на вариабельность артериального давления? Так вот, было обнаружено, что если тестировать режим строгой монотерапии, то только два класса – это антагонисты кальция и диуретики – достоверно уменьшают долгосрочную вариабельность систолического артериального давления. Для сравнения в этой колонке указано влияние разных классов препаратов на уровень систолического давления. Естественно, уровень давления снижали все пять основных классов, а вот вариабельность снижали только два: антагонисты кальция и диуретики. Сартаны, ингибиторы и бета-блокаторы достоверно на вариабельность не влияли.

Я еще раз хочу подчеркнуть, что это, конечно, класс-эффект. Очень много сказано и говорится о том, что надо быть очень осторожным с этим термином «класс-эффект», что препараты внутри группы иногда разнятся настолько сильно, что один повышает смертность, а другой снижает. Я уже не говорю про нейтральное влияние. Но тем не менее, хотя бы пока, для удобства, класс-эффект у двух.

И как тут не вспомнить исследование TOMHS – как я люблю говорить, старое (потому что 1993 год), но абсолютно не устаревшее, – где тестировалось в режиме монотерпии у пациентов с гипертонией первой степени пять антигипертензивных препаратов и как раз эталонный антагонист кальция Амлодипин показал самый мощный гипотензивный эффект. Но для нас гораздо интереснее, что через четыре года (именно столько наблюдали пациентов в этом исследовании) именно при применении Амлодипина было самое большое количество пациентов, которые по-прежнему получали монотерапию и у них было целевое давление, то есть все было хорошо. То есть именно Амлодипин, представитель класса антагонистов кальция, лидер класса антагонистов кальция, показал не только мощное, но и стойкое антигипертензивное действие, что и отражает, собственно, долгосрочную вариабельность.

Как вы знаете, сейчас все приоритеты в лечении гипертонической болезни, в силу особенности ее патогенеза, отданы, конечно, комбинированной антигипертензивной терапии. И сейчас мы уже ставим вопрос не столько, какой класс препаратов приоритетнее в том или ином пункте, у той или иной группы пациентов, сколько, какая комбинация эффективнее в снижении риска, допустим, инсультов и так далее и так далее.

Поэтому не меньший, а может быть, даже больший интерес представляют результаты другого мета-анализа по влиянию на вариабельность, где тестировалось как раз добавление, соответственно, антагонистов кальция, диуретиков, сартанов, ингибиторов и так далее к какому-то уже классу антигипертензивных препаратов, то есть как бы усиление антигипертензивной терапии.

Еще раз обращаю внимание вот на эту колонку. Естественно, что усиление антигипертензивного эффекта происходило всегда. Но вариабельность артериального давления уменьшалась только при присоединении к любому другому классу, который использовался в качестве первого препарата, антагонистов кальция. Даже диуретики здесь потеряли свой эффект: на грани достоверности, но формально не достоверны.

Естественно, в том числе и поэтому сейчас огромное внимание привлечено к разным комбинациям, прежде всего фиксированным (фиксированным, потому что опять же, по современным рекомендациям, все приоритеты уже внутри комбинированной терапии отданы фиксированным комбинациям) комбинациям антигипертензивных препаратов, содержащих в качестве компонента именно антагонисты кальция, чаще всего, Амлодипин. Вы знаете, что такие есть и среди комбинаций блокаторов, соответственно, с антагонистом кальция, в частности, препарат «Экватор», есть такие комбинации и бета-блокатора с дигидропиридиновым антагонистом кальция. То есть сейчас к ним особое внимание.

Но вернемся к суточной вариабельности артериального давления. В основном нас интересует вариабельность отдельно в дневные и ночные часы, потому что вариабельность в целом за сутки имеет такое, скорее, констатирующее значение. Соответственно, у нас два давления есть – систолическое и диастолическое, два периода времени суток – бодрствование и сон – четыре параметра. Если хотя бы один из этих параметров превышает норму, считается, что пациент имеет повышенную вариабельность артериального давления в течение суток. Тоже сразу оговорюсь, что суточные нормативы вариабельности артериального давления по суточному мониторированию, к сожалению, не являются общепризнанными. Я вам привожу данные, полученные в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе под руководством Рогозы. Здесь очень долго занимаются проблемой вариабельности артериального давления, в том числе и разработкой нормативов.

Вот наиболее часто используемые. Мы, в общем-то, давно, с середины 90-ых годов, уже знаем, что повышенная вариабельность артериального давления в течение суток ассоциируется с большей частотой поражений органов-мишеней.

Допустим, гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с нормальной вариабельностью давления в течение суток встречается примерно в четверти случаев, то есть у каждого четвертого. А у пациентов с повышенной вариабельностью – уже у половины, то есть в два раза чаще. Но, конечно, наиболее впечатляющие взаимосвязи видны с поражением сосудов в качестве органов-мишеней. Атеросклероз сонных артерий, по данным УЗИ, выявлялся лишь у каждого пятого пациента с артериальной гипертонией и нормальной вариабельностью давления в течение суток. В то время как у пациентов с повышенной вариабельностью, с точностью до наоборот, примерно пятая часть пациентов имела нормальные сонные артерии, а у остальных, то есть у четырех пятых, встречались признаки либо утолщение комплекса интима-медиа, либо атеросклеротической бляшки. Правда, надо сказать, что здесь причина, а что следствие – это еще большой вопрос, потому что из многих причин, которые ведут к повышению вариабельности артериального давления, на первое место сейчас ставят именно снижение ригидности сосудистой стенки, одной из причин которой является, естественно, атеросклероз.

После исследования ASCOT, где, как я уже сказала, тоже был подтвержден самостоятельный прогностический вклад повышенной вариабельности в развитие осложнений и инфаркта, и инсульта, новый всплеск интереса. И уже в 2007 году выходит еще одна работа, где было показано, в частности, что все четыре вида вариабельности (два времени суток и два давления – получается четыре) являются самостоятельными прогностически значимыми факторами риска развития коронарных осложнений у наших пациентов. Но если говорить о цереброваскулярных, прежде всего, естественно, об инсульте, то три из них показали достоверное значение: вариабельность обоих давлений – и систолического, и диастолического – в дневные часы; и средненочного систолического артериального давления.

И вы видите, что там, где была повышена вариабельность артериального давления, при одном и том же уровне артериального давления в это время суток, всегда риск развития осложнений и инфарктов, и инсультов был выше.

Если говорить о коронарных осложнениях, как мы уже сказали, все четыре вида вариабельности были важны, но самое большое прогностическое значение показала вариабельность систолического давления в ночное время. Для инсульта такого обнаружено не было. Еще раз повторюсь, три вида вариабельности имели значение в дневные часы – и систолического, и диастолического давления, в ночные часы – только систолического, и все они имели примерно равное значение как дополнительный фактор риска развития инсульта.

Вы видели, что только добавление класса антагонистов кальция к какой-то другой терапии приводило к достоверному снижению вариабельности. В то же время ингибиторы АПФ как класс препаратов, целиком взятые, такого влияния не имели. А мы знаем, что в ASCOTE добавление конкретно Периндоприла к Амлодипину вызывало достоверное уменьшение вариабельности. Это значит, что у ингибиторов АПФ нет класс-эффекта, и, соответственно, придется с каждым ингибитором разбираться по отдельности.

Я с удовольствием хотела бы представить вам наши собственные данные. Фиксированная комбинация Экватор у пациентов с артериальной гипертонией первой-второй степени применялась в дозе 1-2 таблетки в сутки (утренний прием либо одной, либо двух таблеток). Примерно поровну мужчин и женщин. Чуть меньше половины пациентов у нас были курящими. Вы видите, что 70% этих пациентов имели либо избыточный вес, либо ожирение первой степени. Более высокие степени ожирения мы просто не брали. Доза Экватора, естественно, титровалась. И в результате, у всех пациентов, у ста процентов, удалось добиться целевого уровня артериального давления по рутинному измерению. При этом три четверти получали одну таблетку Экватора утром, и 25% – две. Вы видите, 33 и 18,5 миллиметров ртутного столба – снижение рутинного давления. Это очень хороший результат.

Также прекрасные результаты гипотензивного эффекта данного препарата демонстрирует и суточное мониторирование – на 28 и на 26 соответственно для систолического дневного и ночного, 17 и 15 – для диастолического дневного и ночного.

Нашей целью было посмотреть влияние данного препарата, прежде всего, на вариабельность. И вы видите, что на фоне применения Экватора достоверно снижались все четыре вида вариабельности артериального давления. Если же мы посмотрим на количество пациентов, у которых обнаружены нормальные значения вариабельности, то вы видите, что через 12 недель лечения количество таких пациентов значительно увеличилось для всех видов вариабельности, всех четырех, но особенно это касалось (там цифры приближались к ста процентам через 12 недель лечения) дневного диастолического давления, ночного систолического, самого опасного, как считают, и ночного диастолического артериального давления.

Эта проблема, ее актуальность, только поставлена, и, соответственно, еще очень и очень многое следует изучить, в том числе в сравнительных исследованиях. Но тем не менее у нас появились реальные возможности дополнительного снижения риска развития и инсульта, и инфаркта миокарда при правильном подборе антигипертензивной терапии.

Спасибо за внимание, коллеги.

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Спасибо, Ольга Дмитриевна. У меня к вам есть вопрос. Я довольно часто слушаю представления результатов различных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, посвященных изучению эффективности различных гипотензивных препаратов и комбинаций. Я практический врач, и я задаю себе такой вопрос. С одной стороны, да, это хорошо подобранная популяция пациентов, включенных в это рандомизированное исследование, с высокой приверженностью к лечению, находящихся под тщательным контролем, с частым посещением врача и так далее. С другой стороны, так скажем, дикая популяция, куда переносятся рекомендации, и в эту популяцию врачи пытаются внедрить результаты этих рандомизированных исследований. И здесь возникает вопрос, существует ли коэффициент поправки на эффективность разрабатываемых схем лечения? В частности, этот коэффициент поправки должен учитывать: приверженность к лечению, потому что одно дело – популяция наблюдаемая, и другое дело – популяция не наблюдаемая; во-вторых, желание или нежелание пациентов покупать в течение длительного времени, то есть тратить деньги, это тоже довольно значительная проблема; в-третьих, боязнь пациентов принимать препараты длительное время, потому что помимо рекомендаций, которые врачи получают от пациентов, они получают рекомендации от своих родственников, знакомых, соседей, которые имеют и хороший, и печальный опыт, и так далее. То есть очень много таких факторов, которые реально, наверное, могут изменить ту высокую эффективность, которую мы наблюдаем в рандомизированных исследованиях и которую, мне так кажется, никогда не удается достигнуть в этой популяции реальных пациентов. Есть такие коэффициенты?

Остроумова О.Д.:

– Владимир Трофимович, естественно, вы очень большую проблему подняли. Конечно, рандомизированное исследование представляет собой некий идеал, это как бы тот максимум, выше которого уже вряд ли что-то можно достичь.

Ивашкин В.Т.:

– Это, вообще, волшебный мир в табакерке в некотором роде.

Остроумова О.Д.:

– Да, а реальная жизнь, реальная практика, реальные больные… естественно, есть реальные больные, и поэтому, конечно, ситуация такая, что контроль артериального давления достигается гораздо реже, чем заявляется по данным рандомизированных исследований. То есть это некий идеал. Конечно, такого вот прямого коэффициента, цифры – допустим, 0,5 – пока нам не дают. Но я думаю, что для того чтобы реально посмотреть на то, как та или иная схема лечения, тот или иной препарат будет работать нужны наблюдательные исследования. То есть берется реальная популяция, без ограничений… Потому что в клинических исследованиях еще же огромный список противопоказаний по сочетанной патологии. А как препарат будет работать у реального больного, у которого иногда десять диагнозов?.. Назовите это наблюдательным исследованием, назовите это просто наблюдением – в конкретной реальной российской практике, амбулаторной или стационарной, смотря какая задача, где будет самый широкий набор пациентов, ничем не ограниченных. И вот на те реальные цифры, которые там будут получены, уже можно будет все-таки ориентироваться.

Ивашкин В.Т.:

– Наверное, все-таки мы можем так сказать, что в странах, в которых процент населения, страдающих артериальной гипертензией, гораздо выше в плане приема гипотензивных препаратов, по всей вероятности, и количество инсультов, и количество инфарктов идет вниз.

Остроумова О.Д.:

– К сожалению, да.

Ивашкин В.Т.:

– Страны, не охваченные таким повсеместным лечением, по всей вероятности, там на одном уровне.

Остроумова О.Д.:

– Больных мы не переделаем, это слишком сложно. Здесь уже искусство врача, слишком много в нашей профессии – это психология.

Ивашкин В.Т.:

– И не только искусство врача. Все-таки социальные факторы, понимаете?

Остроумова О.Д.:

– На это нам тоже будет сложно как-то воздействовать.

Ивашкин В.Т.:

– Но тем не менее у нас есть определенный стандарт, и при надлежащих волевых усилиях врачей, при надлежащих желаниях нашего социума, нашего общества мы, в общем, имеем инструмент, с помощью которого мы можем очень значительно… мы, в общем, и делаем это – понижаем смертность от этих всех сердечно-сосудистых патологий.

Остроумова О.Д.:

– По крайней мере в смертности от инсультов успехи уже есть. Правда, только в смертности, не в заболеваемости.