ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Лечение артериальной гипертонии: наши возможности сегодня и завтра

Драпкина О.М.
24 Октября 2012

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– А теперь Оксана Михайловна Драпкина сделает сообщение о возможностях лечения артериальной гипертензии в наши дни. Пожалуйста, Оксана Михайловна.

(Демонстрация слайда).

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Спасибо большое, Владимир Трофимович. Мне выпало сегодня сделать такое сообщение: «Ожирение, артериальная гипертензия и симпатическая нервная система – есть ли связь?»

(Демонстрация слайда).

По данным Всемирной организации здравоохранения 2005-го года, прогнозы неутешительные. Избыточный вес наблюдается более чем у миллиарда человек, ожирение – у 400 миллионов. Прогнозы также не очень, как я уже сказала, утешают.

Помимо того, что это косметическая для кого-то проблема (а для кого-то не проблема) вопрос в том, что повышенный индекс массы тела ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, метаболического синдрома. Можно задать вопрос, что это: своеобразный стандарт XXI-го века, или все-таки мы должны понимать, что это не стандарт и с этим нужно что-то делать.

Я сегодня больше буду говорить о тучном гипертонике, потому что каждые 4 лишние килограмма повышают сами по себе (просто их наличие) уровень систолического давления на 4,2 мм ртутного столба. Проблем у тучного человека много.

(Демонстрация слайда).

На этом слайде видно, что у тучного человека и суставы будут болеть, и есть проблемы со стороны желудочно-кишечного тракта, со стороны легких (синдром обструктивного апноэ, например – очень интересный синдром) и так далее. А также, конечно, у этого пациента есть более высокий риск развития сердечно-сосудистых и мозговых катастроф.

01:56

(Демонстрация слайда).

Мне сегодня следует остановиться на симпатической нервной системе. Реализация симпатической нервной системы, реализация ее эффектов происходит через катехоламины: адреналин и норадреналин. Норадреналин – это нейромедиатор постганглионарных симпатических нервных окончаний. Он оказывает местное воздействие.

Адреналин – это вещество мозгового слоя надпочечников. В большей степени… Не то, что в большей степени – он оказывает системное воздействие.

Адреналин и норадреналин взаимодействуют со своим специфическими рецепторами. Они называются бета-рецепторами. На сегодняшний день их известно более пяти. Здесь изображены некоторые из них: альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2 – те, которые мы в большей степени знаем.

Надо сказать, что все эти рецепторы (например, бета-1 и бета-2 рецепторы) связываются с альфа-субъединицей GS. Это так называемые белки, G-белки. Это связывание приводит к активации аденилатциклазы. Это, в свою очередь, приводит к тому, что накапливается вторичный меседжер – циклический аденозинмонофосфат.

По средствам этого осуществляются все те эффекты, которые мы привыкли видеть и которые хорошо знаем, касающиеся активности симпатической нервной системы. Это расслабление гладкой мускулатуры сосудов, сокращение сердечной мускулатуры, повышение секреции инсулина, активация гликогенолиза и так далее.

(Демонстрация слайда).

Но мы часто забываем еще об одном очень интересном классе рецепторов – это бета3-адренорецепторы. Бета3-адренорецепторы – они несколько особенные, немного незаслуженно забытые. Они поднимают вопрос как раз о том, что в организме человека есть не только белая жировая ткань, но и бурая жировая ткань. Об этом мне сегодня придется сказать, коль скоро я касаюсь активности симпатической нервной системы.

Бета3-адренорецепторы, в основном они локализуются в бурой жировой ткани, они иннервируются адренергическими волокнами. Эти рецепторы более чувствительны к действию норадреналина, нежели адреналина.

В принципе, воздействуя на них, можно воздействовать на такие процессы как термогенез, теплоотдача, поскольку воздействие с бета3-адренорецепторов как раз приводит к активации GS-белков. Тот механизм, который мы разбирали на предыдущем слайде, приводит к тому, что увеличивается липолиз, и все это усиливает термогенез жировой ткани.

У 13% населения европейской популяции существует мутация гена, который кодирует активность бета3-адренорецепторов. Соответственно, у этого небольшого процента изначально заложено, что у этих пациентов можно ожидать повышенный индекс массы тела, ожирение. Соответственно, и подходы к лечению этого ожирения будут у них несколько другие.

05:17

(Демонстрация слайда).

По поводу того, что происходит в симпатической нервной системе при ожирении и артериальной гипертензии существует две разные теории.

Первая теория была предложена Бреем (Bray) в 1991-м году и говорила о том, что ожирение является следствием низкой активности симпатоадреналовой системы. Так как симпатическая нервная система изначально малоактивна, у этого человека расход энергии и процессы липолиза уменьшаются, и этот человек начинает накапливать жир.

Другая теория, совершенно противоположная, была предложена Ландсбергом (Landsberg) 1986-м году. Первая теория, кстати говоря, называлась «Теория Мона Лиза». Вторая теория (теория экономного генотипа) – здесь представлена приблизительно схема механизмов гиперактивации симпатической нервной системы при ожирении.

После приема пищи секреция инсулина увеличивается. При этом инсулин стимулирует потребление глюкозы в вентромедиальном ядре гипоталамуса, где находится центр насыщения. Для нас это важное ядро, поскольку еще один агент жировой ткани тоже действует на это ядро. Это приводит к тому, что симпатический центр начинает активизироваться, и это увеличение активности симпатической нервной системы увеличивает термогенез, увеличивается расход энергии.

Последние исследования доказали, что у тех людей, которые много едят, симпатическая нервная система всегда находится в состоянии гиперактивации. Но мы видим, что своеобразным «побочным продуктом» этой гиперактивации, этой связки симпатической нервной системы и ожирения, служит повышение уровня артериального давления, служит состояние миокарда и состояние почек. Я остановлюсь на уровне артериального давления.

07:18

(Демонстрация слайда).

При ожирении уровень артериального давления повышается. Как я уже сказала, в среднем это в районе 4 мм ртутного столба. Здесь важно не только само по себе наличие очень активной жировой ткани, которая продуцирует много биологически активных веществ. В том числе лептин, о котором надо будет сегодня тоже нам поговорить.

Важно и то, что лептин или гиперлептинемия часто сочетается с гиперинсулинемией. Гиперлептинемия приводит к тому, что наш умный организм пытается ответить на это гиперинсулинемией. А уже гиперинсулинемия сама по себе является крайне агрессивным фактором. Она приводит к тому, что сосуды тучного гипертоника находятся в состоянии постоянного спазма.

Прибавим сюда изменение функций эндотелия, прибавим сюда объем-зависимый механизм развития артериальной гипертензии у тучного гипертоника. Получается стойкая артериальная гипертензия, подходы к лечению которой тоже должны быть особенные.

(Демонстрация слайда).

Мы разбираем артериальную гипертензию у пациента тучного, а значит, (это, конечно, не всегда знак равенства, но это часто подразумевается) и пациента, у которого есть элементы инсулинорезистентности. Рассмотрим клетку и инсулиновый рецептор в ней. Он наполовину погружен в мембрану, которая имеет две субъединицы (альфа- и бета-субъединицу).

Оказывается, что активность ГЛЮТ-4 (главного переносчика глюкозы в адипоцитах) напрямую зависит от активности ангиотензина-2. Мы видим, что этот каскад (ангиотензин-2 изображен внизу, ГЛЮТ-4 изображен вверху, справа больше) – в этом каскаде большую роль играет оксид азота, который как раз и влияет на активность ГЛЮТ-4.

Соответственно, функция эндотелия и спазм сосудов тоже через активность ангиотензина-2 и через активность основного вазодилатирующего фактора приводит к тому, что порочный круг замыкается.

(Демонстрация слайда).

Перед нами пациент с так называемым метаболическим синдромом. Но самое главное, что у этого пациента необходимо наличие одного антропометрического показателя – ожирения.

Это ожирение висцеральное. Его мы можем измерить, взяв сантиметровую ленту, померить окружность талии на уровне пупка. Если она превышает 94 см и 80 см соответственно у мужчин и женщин, если пациент имеет другие факторы риска (высокий уровень артериального давления, повышение уровня глюкоза, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности), мы имеет право отнести такого пациента к пациентам с метаболическим синдромом.

Все же во главе угла лежит абдоминальное ожирение. Для того, чтобы изучать абдоминальное ожирение, безусловно, пытались рассмотреть и пытались детализировать природу тех соединений, тех гормонов, которые синтезируются белой жировой тканью.

10:50

(Демонстрация слайда).

Событие очень интересное произошло в 1994-м году, когда был открыт лептин (от leptos – тонкий). Его назвали сразу, окрестили «голосом жировой ткани». Определили его местоположение, определили его формулу – здесь она схематично представлена.

Он представляет из себя 167 аминокислотных остатков. Почему довольно быстро нашли эту формулу, нашли эту последовательность. Потому что ДНК ob человека и мыши высокогомологичны. А как раз история открытия его сопровождалась опытами на мышах.

(Демонстрация слайда).

Эти опыты или эксперименты были поставлены на мышах в условиях парабиоза. В условиях парабиоза развивались мыши типа ob/ob. Это такой генетически обусловленный или генетически приспособленный тип на ожирение. А также дикие мыши.

В условиях парабиоза мыши, которые были тучными, толстыми, теряли массу. А при этом мыши дикие продолжали себя нормально чувствовать. Это натолкнуло исследователей на мысль, что в крови у диких мышей есть некий фактор, который, воздействуя на кровь или на другие какие-то мишени мышей тучных, приводит к тому, что они худеют.

Действительно, это предположение оказалось верным. В 1994-м году был идентифицирован ген, ответственный за ожирение у мышей этой гомозиготной линии ob/ob, с дефектом лептина.

12:49

(Демонстрация слайда).

Конечно, сразу стали проводиться исследования по поводу того, как лептин действует на симпатоадреналовую систему. Он действительно действует на нее. Если мы посмотрим на эту схему, можно вспомнить в этой схеме ту, которую я показывала относительно активации симпатической нервной системы после приема пищи.

Лептин продуцируется или синтезируется белой жировой тканью. Затем он связывается со специфическим лептиновым рецептом, с его длинным плечом. Он изображен на этой схеме под называнием «H4ob-R» рецептор.

Посредством активации других веществ (в частности проопиомеланокортикотропина (POMC)) происходит изменение и связывание в продолговатых и вентролатеральных ядрах гипоталамуса. Это все снижает уровень нейропептида Y – таким образом, стимулируются или наоборот уменьшаются некоторые процессы. Стимулируется метаболизм глюкозы, метаболизм жиров, расход энергии увеличивается, снижается потребление пищи и аппетит.

Казалось бы, найдена чудо-молекула, введя которую мы можем снижать вес человека. Первые опыты, когда синтетический лептин вводили близнецам в Великобритании, действительно показывали, что это может быть так. Но оказалось все гораздо сложнее.

Помимо инсулинорезистентности, с которой мы хорошо знакомы, у пациента образуется и лептинорезистентность. Эта лептинорезистентность тоже приводит к активации симпатической нервной системы. А она, в свою очередь, поддерживает высокий уровень артериального давления и изменяет – например, происходит гипертрофия миокарда и изменения в почках.

Лекция, которую читал Владимир Трофимович Ивашкин, посвященная инсулинорезистентности, наверное, два года назад. Пару слайдов как раз я взяла из этой лекции.

(Демонстрация слайда).

Слайд, который говорит о том, что эффекты лептина на сегодняшний день не так просты в связи с тем, что образуется лептинорезистентность. Кстати говоря, она может быть обусловлена еще и мутацией гена лептинового рецептора, что наблюдается у пациентов с ожирением.

15:19

(Демонстрация слайда).

Мы исследовали пациентов с артериальной гипертензией и с ожирением. Когда исследовали этих пациентов, выявили некоторые особенности течения артериальной гипертензии при абдоминальном ожирении. Это были пациенты с доказанным метаболическим синдромом, и у них была доказана инсулинорезистентность с помощью HOMO-теста.

(Демонстрация слайда).

Оказалось, что эти пациенты очень плохо отвечают на снижение уровня артериального давления ночью. У них повышен индекс гипертонической нагрузки в дневные и ночные часы и по систолическому, и по диастолическому артериальному давлению. Значит, риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений у них тоже больше.

Что делать с такими пациентами. Естественно, их надо лечить. Им нужна многокомпонентная терапия антигипертензивная, но все начинается с немедикаментозных средств.

(Демонстрация слайда).

Оптимальный пищевой рацион необходимо выработать для таких пациентов. Это определенное количество жиров, углеводов, глюкозы и так далее. Цель – снижение массы тела на 10% за шесть месяцев. Ни в коем случае не больше, потому что это может привести к определенным осложнениям.

(Демонстрация слайда).

Какой должен быть или что мы ожидаем от идеального гипертензивного препарата в данном случае. Сразу хочу сказать, что одним препаратом здесь обычно не обойтись. Этот препарат должен эффективно снижать артериальное давление, быть все-таки метаболически нейтральным, потому что метаболические изменения у таких пациентов очень сильно выражены. Обладать органопротективными свойствами и нормализовать тонус симпатической нервной системы.

(Демонстрация слайда).

Что из известных антигипертензивных классов может снижать тонус симпатической нервной системы в большей степени. Это антагонисты кальция. Здесь, конечно, речь идет о фенилалкиламинах, о верапамиле. Кстати говоря, такой препарат на сегодняшний день есть. Очень хороший. Он сочетает в себе и ингибитор АПФ и кальциевый блокатор. Я имею в виду препарат «Тарка». Есть доказательства того, что на фоне применения изоптина уровень норадреналина очень хорошо снижается.

Бета-адреноблокаторы. Но здесь не всегда их можно принять, например, у пациента с таким комарбидным фоном.

Дополнительно я хотела бы остановиться на агонистах имидазолиновых рецепторов. Если посмотреть на механизм действия, например, «Физиотенза», который мы тоже очень хорошо знаем, мы видим те же самые мишени, которые поражаются при активации симпатической нервной системы.

18:04

(Демонстрация слайда).

Подавление «Физиотензом» активности симпатического нерва, уменьшение выработки норадреналина и даже (на следующем слайде видно) уменьшение выработки лептина и инсулина натощак, конечно, будет на руку нашему тучному гипертонику. Он нуждается в этих метаболически благоприятных эффектах.

(Демонстрация слайда).

Еще раз я хочу напомнить, вернуть слушателей к лекции про инсулинорезистентность академика Ивашкина. Речь шла о бурой жировой ткани.

(Демонстрация слайда).

Здесь нам опять придется вспомнить бета3-адренорецепторы, которые могут быть мишенью для лечения ожирения. Бурая жировая ткань немного другая.

(Демонстрация слайда).

Она потому и бурая, что очень хорошо вакуолизирована. Мы видим, что здесь клетки меньше, множественные жировые вакуоли.

(Демонстрация слайда).

Кроме того, с помощью позитронной эмиссионной томографии видно, что она располагается в основном у нас на плечах, на спине. У худых людей активность бурой жировой ткани больше, а у тучных людей эта активность меньше.

(Демонстрация слайда).

Вот сложная схема, которую представлял Владимир Трофимович: активация бурой жировой ткани. Я хочу еще раз подчеркнуть, что эта активация может происходить двумя путями. Либо через тиреоидные гормоны, либо через бета3-адренорецепторы.

Если говорить о тиреоидных гормонах, здесь большое значение играет дейодиназа-2 (Д2). Соответственно, это приводит к тому, что изменяется активность разобщающего протеина. Этот разобщающий протеин приводит…

Владимир Ивашкин: Увеличивается 3-йод тиронин.

Оксана Драпкина: Да. Увеличивается 3-йод тиронин – это уже в ядре. Это приводит к тому, что глюкоза и свободные жирные кислоты просто сгорают – происходит теплоотдача.

А вот когда мы нервничаем, наверное, включается механизм через бета3-адренорецепторы. Он такой же, только посредством накопления циклического аденозинмонофосфата опять дейоденаза-2 активируется. Снова разобщающий протеин активируется, в свою очередь, и все сгорает. Поэтому многие, когда нервничают, худеют. Соответственно, эти механизмы многообещающие и, конечно, требуют нашего пристального внимания.

(Демонстрация слайда).

Заключение достаточно простое. Заключение таково. Активация симпатической нервной системы при ожирении и артериальной гипертензии есть. Изучение новых мишеней для лечения ожирения перспективно. Надо в комплексном лечении применять препараты, влияющие на активность симпатической нервной системы. В том числе, не забывать о пятом (может быть, четвертом) компоненте антигипертензивной терапии – препаратах центрального действия («Максидин»).

Учиться будем и дальше. Спасибо за внимание.

21:19