ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Зависимость эффекта от дозы при лечении хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертонии

Гиляревский С.Р.
08 Сентября 2012

00:00

Гиляревский Сергей Руджерович, доктор медицинских наук, профессор:

- Глубокоуважаемые коллеги, здравствуйте.

Мне бы хотелось обсудить такую проблему как использование эффективных доз лекарственных препаратов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Очевидно, что в последние годы во всех странах мира стали гораздо лучше лечить сердечно-сосудистые заболевания. Об этом в частности говорят результаты исследований "IMPROVE-HF". В США исходно 80% врачей назначали ингибитор АПФ и блокатор рецепторов ангиотензина II больным с застойной сердечной недостаточностью.

Даже специальные программы позволили лишь чуть-чуть увеличить число врачей, которые назначают эти препараты. Всего на 4%, потому что исходное качество лечения было достаточно высоким. Наверное, главная проблема на сегодняшний день не в назначении какого-то определенного класса препаратов (здесь, в общем-то, все в порядке), а в использовании тех доз, которые действуют эффективно.

Хорошо известно, что для большинства лекарственных средств имеется связь между дозой препарата и эффекта. Зеленая «кривая» отражает так называемую зависимость между дозой и эффектом. При увеличении дозы препарата происходит до определенного уровня увеличение эффекта.

Но при этом, к сожалению, начиная с определенной дозы, существенно увеличивается риск побочных эффектов. Наступает такой момент в увеличении дозы, когда прирост положительных эффектов достигается слишком большой ценой, за счет слишком быстрого увеличения числа развития побочных эффектов.

Задача, наверное, заключается в том, чтобы каждый препарат использовать в той дозе, когда бы он реализовывался достаточно эффектно и в то же время не вызывал существенный риск развития побочных эффектов. Но при этом мы должны доходить до эффективных доз.

Если мы возьмем пример сердечной недостаточности, то доказательная история говорит о том, что менялись представления об эффективных дозах ингибиторов АПФ.

Первое исследование "CONSENSUS". Исследователи хотели назначать препарат в очень большой дозе – 40 мг в сутки. Однако при выполнении этого исследования оказалось, что всего 28 участников исследования могли переносить такую большую дозу препарата. Средняя доза препарата была около 20-ти мг в сутки. Именно такая доза стала желаемой, целевой дозой «Эналаприла» ("Enalapril") при лечении больных с сердечной недостаточностью. В последующих исследованиях "SOLVD", "RITMEN", "INPREVENTION" доза «Эналаприла» была примерно такой.

03:04

В исследованиях, где ингибитор АПФ применяли с целью профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных без дисфункции левого желудочка и без сердечной недостаточности (в исследованиях "HOPE и "EUROPA") сразу использовали достаточно большие дозы. Оказалось, что это эффективно и безопасно. «Рамиприл» – 10 мг, «Периндоприл»– 8 мг.

Особую роль в доказательной истории ингибиторов АПФ у больных с сердечной недостаточностью занимает «Лизиноприл» . Исследование "ATLAS". Впервые в крупном исследовании изучали возможность, эффективность применения маленьких доз «Лизиноприла» или больших доз. В нашей стране «Лизиноприл» в наибольшей степени известен как препарат «Диротон».

Существует определенный парадокс между тяжестью состояния больных и использованием доз ингибиторов АПФ. Так называемые парадоксальные ступеньки. В определенной популяции выделили больных разного риска смерти. У части этот риск был низким. У части средним. У части высоким.

Потом проанализировали, как часто врачи назначали ингибиторы АПФ в той или другой подгруппе. Оказалось, что чем выше был риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, тем реже врачи назначали ингибиторы АПФ. Это свидетельствуют о том, что у тяжелых больных врачи часто опасаются использовать эффективные препараты, особенно в тех дозах, эффективность которых доказана в крупных исследованиях.

Все обращаются к результатам этого исследования. Исследование "DIABHYCAR", где ученые пытались проверить гипотезу, обоснованность мечты многих врачей – назначая микродозы препаратов, в том числе и микродозы ингибитора АПФ, получить клинический эффект. Лучше дать чуть-чуть, чем не дать ничего. Вот была гипотеза.

Это были больные сахарным диабетом второго типа и микроальбуминурией, то есть больные с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Им назначили очень маленькую дозу ингибитора АПФ. «Рамиприл» применялся в дозе 1,25 мг/сутки в сравнении с плацебо.

Результаты этого исследования. Ни один из клинических исходов не снижался в группе применения маленьких доз. Когда мы применяем маленькие дозы у больных с высоким риском развития осложнений, мы должны отдавать себе отчет в том, что нередко мы просто имитируем лечение. Хотя формально мы назначаем препарат того класса, который прописан в соответствующих клинических рекомендациях. Это очень важно.

06:14

Давайте вернемся к сердечной недостаточности. Формально эффективность маленьких доз и более высоких доз проверялась в нескольких клинических исследованиях. Это исследование "NETWORK", где изучался «Эналаприл» (маленькие и большие дозы). Исследование "ATLAS", исследование "CHIPS" и исследование "HEDS".

Но нужно сказать, что только исследование "ATLAS" обладало достаточной статистической мощностью для того, чтоб оценить, как реально влияют маленькие и большие дозы на риск развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе этого исследования были получены очень важные данные. Они отвечают на вопрос: должны ли мы использовать основной принцип применения ингибиторов АПФ у больных с застойной сердечной недостаточностью. Этот принцип звучит как "start low – go slow". Начиная с маленьких доз, постепенно продвигайся к целевым, желаемым или максимально переносимым дозам ингибитора АПФ.

Оказалось, что применение более высоких доз от 32,5 мг до 35 мг/сутки (по сравнению с небольшими дозами 2,5 – 5 мг у больных с застойной сердечной недостаточностью третьего-четвертого функционального класса) сопровождалось тенденцией к снижению общей смертности на 8%.

Правда, на фоне этого исследования не хватило статистической мощности для того, чтобы доказать, что более высокие дозы приводят к статистически значимому снижению смертности. Тем не менее, важно, что в статистической значимости снижался комбинированный показатель смертности и частоты госпитализаций. Тот комбинированный показатель, который в последнее время наиболее часто используется рандомизированных клинических испытаниях, включающих больных с застойной сердечной недостаточностью.

Таким образом, в ходе исполнения этого исследования было показано, что применение «Лизиноприла» (напомним, что в нашей стране препарат «Диротон» более известный, чем «Лизиноприл») приводит к статистически значимому улучшению прогноза. У больных с застойной сердечной недостаточностью мы должны начинать с маленьких доз, соблюдать осторожность, но постепенно продвигаться к использованию более высоких доз. Это очень важно.

08:56

(Демонстрация слайда).

На этом слайде еще раз показано в количественном виде, как снижался риск развития разных осложнений. Показана статистическая значимость различий снижения комбинированного показателя общей смертности и частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и частота госпитализаций по поводу осложнения этих заболеваний. Это очень важный результат.

Обратимся к европейскому опыту. В Европе была выполнена такая программа "Impact-Reco". В ходе этой программы хотели посмотреть, как лечат врачи больных с застойной сердечной недостаточностью в Европе. Как в США, так и в Европе много врачей назначали ингибитор АПФ у больных. Примерно 70% . Причем эта цифра оказалась довольно стабильной в разные периоды исследования, в разные годы. Примерно 70% врачей назначали препараты этого класса. Здесь все достаточно обоснованно и прилично.

Но когда проанализировали, какие дозы использовали врачи, то здесь, естественно, возникло довольно много вопросов. Оказалось, что только половина врачей при лечении больных с застойной сердечной недостаточностью назначали целевые дозы. Очевидно, что не использовались все возможности применения ингибиторов АПФ, которые были показаны в ходе выполнения крупных рандомизированных клинических испытаний.

Конечно, если мы посмотрим на частоту использования желаемых доз бета-блокаторов, то здесь ситуация еще хуже. Но это говорит о том, что при использовании каждого класса препаратов мы должны максимально использовать возможности препарата и применять те дозы, эффективность которых была доказана в ходе выполнения крупных клинических испытаний.

Конечно, встает вопрос безопасности. Это главное. Когда мы не увеличиваем дозу какого-то препарата, мы боимся развития артериальной гипотонии, гиперкалиемии, ухудшения функции почек.

Обратимся к результатам исследования "ATLAS". Оказалось, что частота развития побочных эффектов, которые стали причиной отмены «Лизиноприла» в ходе выполнения исследования "ATLAS", статистически значимо не отличались в группе высокой дозы и в группе низкой дозы.

В группе высокой дозы 17% прекратили прием «Лизиноприла» по такой причине. В группе низкой дозы – 18%. Это говорит о том, что надо стремиться использовать более высокие дозы. При правильном подходе, при соблюдении главного принципа "start low – go slow" это не приведет к ухудшению состояния больного. Будут реализованы все возможности применения ингибитора АПФ.

В заключение мне хотелось бы привести афоризм Бориса Евгеньевича Вотчала о том, что врач не должен быть чрезмерно боязливым. Если врач находит какие-то не совсем веские основания для того, чтобы не применять эффективнее дозы, то он лишает очень многих больных возможности улучшения прогноза за счет применения эффективных доз эффективных препаратов.

Вот, уважаемые коллеги, что мне хотелось бы сказать о необходимости применения эффективных доз для лечения и профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.