ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Проблемы назначения современных мочегонных препаратов у больных ХСН

Драпкина О.М.
08 Сентября 2012

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

- Сейчас я передаю слово Оксане Михайловне. Она начнет очень интересную лекцию «Антигипертензивный коктейль».

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

- Глубокоуважаемые коллеги, глубокоуважаемый Владимир Трофимович.

Я не знала, какие будут вопросы. Вы высказали мысль Бернарда Шоу по поводу джентльменов в цилиндре. Посмотрите, пожалуйста, мой первый слайд.

Мой первый слайд этой лекции – вопрос: почему Уинстон Черчилль прожил до 90 лет.

Владимир Ивашкин: Но он не в цилиндре, а в котелке, тем не менее это разновидность цилиндра.

Оксана Драпкина: Вообще называют человек в цилиндре. В общем-то, действительно это парадокс, поскольку ему принадлежит знаменитая фраза – закон долголетия. Он говорил: «5-6 сигар в день, 3-4 стакана виски и никакой физкультуры».

Владимир Ивашкин: Но он еще говорил одну фразу. Ему приписывают. «Я никогда в течение всей жизни не опоздал на обед».

Оксана Драпкина: Да, это тоже. Действительно он слыл гурманом и знал толк во всех яствах. Интересный случай был. Он очень хорошо относился к армянскому коньяку, который ему когда-то подарил Сталин. Выпивал стаканчик этого коньяка каждый день. Однажды он увидел, что вкус его несколько изменился. Он дал телеграмму Сталину. Оказалось, что руководитель этой коньячной фабрики был репрессирован. Его посадили.

Для того чтобы возобновить эти отношения, этого человека вернули, дали ему орден. Уинстон Черчилль опять стал…

Владимир Ивашкин: Я думаю, наши воспоминания о Черчилле могут продолжаться до бесконечности. Он был уникальный человек. Он принимал в день 2-3 раза очень горячие ванны. Это тоже фактор, который никто не учитывает. Почему-то все думают только о коньяке. На самом деле это очень важный фактор. Горячие ванны 2-3 раза в день.

Оксана Драпкина: Тем не менее, Черчилль умер от инсульта. Он страдал артериальной гипертензией. Сегодня уважаемые профессора, наши лекторы показали ситуацию. Я не буду на ней останавливаться. Смертность от болезней сердца в России, конечно, далека от тех значений, которые бы нас удовлетворяли.

Юрий Александрович показывал, что теперь мы ориентируемся не только на уровень артериального давления как такового, но и на стратификационные факторы риска, которые расцениваются как довольно-таки новые. Это пульсовое артериальное давление. Его не следует путать с центральным артериальным давлением.

Это глюкоза плазмы натощак. Нарушение толерантности к глюкозе. Обратите внимание, что характеристики абдоминального ожирения все еще старые – 102 см и 88 см соответственно у мужчин и женщин.

Субклинические поражения органов-мишеней, на которые тоже мы обращаем сейчас все большее внимание, пытаемся их объяснить. Это скорость пульсовой волны. Лодыжечно-плечевой индекс. Низкая скорость гломерулярной фильтрации.

03:24

(Демонстрация слайда).

Стратификация сердечно-сосудистого риска – хорошо всем известный слайд. Что дает этот слайд практикующему врачу. Он говорит о том, что если к нам пришел пациент даже с нормальным уровнем артериального давления, но у него уже установлен диагноз сердечно-сосудистых заболеваний, то он никуда не денется из «очень высокого риска». Его будущее будет окрашено в тревожный красный цвет.

То же самое ожидает пациента просто с высоким давлением (если у него систолическое артериальное давление более 180-ти или 110-ти мм рт. ст.).

В классификациях есть и такие, не всегда хорошо известные категории, как оптимальное давление, нормальное давление и повышенное нормальное давление. Самая на сегодняшний день дискутабельная область применения той или иной антигипертензивной терапии. Насколько мне известно, ни в одном исследовании не было показано того, что медикаментозное вмешательство у пациентов с низким риском и с нормальным повышенным артериальным давлением дает какие-то преимущества.

Я, конечно, не говорю о тех немедикаментозных мерах, которые обязательно должны быть включены в программу лечения любого пациента.

Вклад, который Юрий Александрович тоже прокомментировал, и показал. Что здесь нас в большей степени привлекает. Нас привлекает пациент высокого риска или очень высокого риска. Невозможно этому пациенту дать низкодозовую монотерапию.

Конечно, сразу мы приходим к выводу, что комбинация двух препаратов в низких дозах – это то, с чего мы начнем у этого пациента. Затем, если так и не будут достигнуты целевые цифры артериального давления, то эта комбинация будет такой же, но в большей дозе. Или к этой комбинации будет добавлен третий препарат. Возможно, этот пациент уйдет от нас на подобранной терапии из комбинации из двух-трех препаратов в полной дозе.

05:31

Мы все больше подходим к концепции полипилюли, про которую мы тоже очень хорошо все знаем. Она себя пока не оправдала, поскольку довольно трудно смешать в одной таблетке все то, что хорошо будет действовать на здоровье и прогноз человека. Тем не менее, комбинированная терапия, фиксированные комбинации прочно вошли в нашу жизнь, прочно вошли в жизнь наших пациентов. Они действительно показывают очень хорошие результаты.

Сегодня я остановлюсь на одной из таких комбинаций. Я коротко расскажу о долгом пути нахождения двух антигипертензивных агентов. В чем преимущество. На комбинированной терапии большинство пациентов достигает тех целевых значений артериального давления, которых мы добиваемся. Это еще продемонстрировало давным-давно исследование "Hot", в котором более 70% пациентов применяли комбинацию терапии для создания и поддержания эффекта.

Эти две группы препаратов воздействуют на несколько звеньев патогенеза артериальной гипертензии. Мы тоже знаем, что это полипатофизиологический синдром. Все это приводит к тому, что защищаются органы-мишени.

Эта комбинация подходит для лечения больных высокого риска и пациентов с изначально высокими цифрами артериального давления. Кроме того, важный вопрос приверженности тоже решается на фоне фиксированной комбинации. Человеку, который ведет активный образ жизни, который часто спешит, является руководителем. Тип личности А (не дай бог еще относится к этому типу личности), гораздо легче принять одну таблетку и обеспечить за собой стойкий надежный контроль гемодинамики в течение всего дня.

Рациональные комбинации тоже хорошо известны. Я привлеку внимание к комбинациям препаратов, которые сейчас, безусловно, испытывают возрождение, ренессанс. Я имею в виду антагонисты кальция. С позиции доказательной медицины и с позиции здравого смысла, продиктованными каждодневной клинической практикой, часто рука сама по себе тянется к использованию антагонистов кальция как к основному препарату для выбора антигипертензивной терапии.

Безусловно, очень хочется сочетать те преимущества антагонистов кальция, про которые мы сегодня говорили, с агентами, которые блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Здесь есть две возможности. Либо это ставшие классикой ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, либо это антагонисты АТ-рецепторов, которые тоже сейчас уверенно завоевывают позиции.

08:32

Создана уникальная комбинация Амлодипина и Периндоприла. Я коротко остановлюсь на вехах этого пути, дружбы двух препаратов. Почему из блокаторов кальциевых каналов (мы знаем, что они делятся на дегидропиридиновые, недигидропиридиновые и фенилалкиламины) выбран Амлодипин.

Этот препарат действительно обладает мощной антигипертензивной способностью. Этот препарат не проиграл практически ни в одном исследовании. Он характеризуется очень высокой доказательной базой. Его вазоселективность приводит к тому, что мы можем применять этот препарат у пациентов, не боясь его влияния на сократимость миокарда.

Этого нельзя сказать про Дилтиазем и Верапамил. Он не вызывает или вызывает в меньшей степени рефлекторную тахикардию. Уменьшает микроальбуминурию подобно тем исследованиям, в которых очень неплохо себя проявлял Верапамил. Работает на фоне высокого потребления соли (это частые ситуации у наших гипертоников). Работает на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов (это тоже частая ситуация у наших тучных гипертоников). Препарат выбора вместе с диуретиками при изолированной систолической гипертензии у пожилых пациентов с высоким пульсовым давлением.

Вехи этого пути, наверное, начались все-таки с исследования "Ascot". Про него профессор Карпов Юрий Александрович упомянул. Это исследование действительно заслуживает отдельной лекции. Я лишь скажу, что исследование было прекращено досрочно в связи с тем, что тестированная гипотеза о том, какой из препаратов лучше. В основном (напомню дизайн) здесь сражались Амлодипин и Атенолол. К Амлодипину при необходимости в дозе от 5-ти до 10-ти мг добавляли Периндоприл в дозе от 4-х до 8-ми мг. К Атенололу при необходимости добавляли Гидрохлортиазид.

В этом исследовании, которое было прекращено досрочно, совершенно четко было показано, что те пациенты, которые находились на терапии Атенололом и Гидрохлортиазидом, имели худший прогноз.

10:49

Вот типичный профиль пациента в исследовании "Ascot". Это мужчина, который старше 55-ти лет. У этого мужчины есть изменения со стороны органов-мишеней, гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия. У такого мужчины могут наблюдаться изменения в общем уровне холестерина. Достаточно коморбидный фон. Иными словами – это пациенты артериальной гипертензии высокого риска с тремя и более факторами риска.

В связи с тем, что неоспоримые доказательства преимущества комбинации Амлодипина и Периндоприла были получены, исследование продолжалось всего 5,4 года. Было показано снижение комбинированной точки. В нее входили нефатальный инфаркт миокарда, общая смертность. Это и послужило тем толчком, после которого стало очень пристально оцениваться комбинация Амлодипина и Периндоприла.

Что очень важно. Было много подисследований, субисследований данного большого исследования. Оказалось, что влияние комбинированной терапии Амлодипина и Периндоприла очень выгодно отличается в плане воздействия на уровень систолического и диастолического артериального давления. Особенно это важно у пожилых пациентов.

Хотелось бы, чтобы на давление наших пациентов антигипертензивная терапия оказывала модулирующий эффект. Он должен сопровождаться снижением систолического артериального давления и не очень выраженным снижением диастолического артериального давления. Это приводит к снижению пульсового, являющимся важным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Так и получалось. Комбинация Амлодипина с Периндоприлом моделирующее действовала на уровень и на профиль артериального давления.

13:02

В результате вопрос: какое диастолическое давление хорошо или какое нужно поддерживать у пациентов для профилактики инсульта и инфаркта? Здесь не работает принцип: чем ниже, тем лучше. Есть J-образная зависимость. Особенно после исследования "Accord" мы поняли и еще раз обратились к вопросу о том, что для профилактики коронарных осложнений низкое давление нашим пациентам совершенно ни к чему. Оптимальным давлением мы можем считать уровень диастолического давления от 70-ти до 90 мм рт. ст.

Второй вопрос. Казалось бы, снижение давления было не столь выражено, но это не сопоставлялось со значительным благоприятным эффектом, который испытали на себе пациенты, находящиеся на комбинированной терапии Амлодипином и Периндоприлом.

Я постепенно подхожу к субисследованию "Cafe". Мы будем говорить о центральном давлении. Центральное артериальное давление или патофизиологический механизм усиления артериального центрального давления. Наши сосуды – это трубки. Если трубки резистивные, если они жесткие, то, безусловно, податливость артерий сужается, изменяется, уменьшается.

Изменение податливости жесткой артерии влечет за собой изменение пульсовой волны. Отраженная волна начинает отражаться не в диастолу (как это должно быть), а в позднюю систолу. Это приводит к повышению уровня центрального давления. Отраженная волна смещается в фазу систолы. Это приводит к тому, что повышается центральное давление. Мы видим увеличение центрального давления, которое совпадает или коррелирует с увеличением преднагрузки на миокард левого желудочка. Это еще и приводит к снижению диастолического артериального давления.

Пульсовое давление и центральное давление – это вещи несколько разные. Прогностическая ценность центрального давления выше, чем прогностическая ценность пульсового давления.

15:37

Вернемся к этому субисследованию. В нем мы видим, что различие во влиянии двух режимов терапии на давление, которое мы измеряем у пациента на плече (офисное давление), было очень малым. Но насколько же меньше и насколько менее вариабельным было центральное давление на режиме Амлодипин – Периндоприл, которое было также продемонстрировано в этом исследовании.

В заключении я хочу сказать, что эволюция создала наши клетки (кардиомиоциты, клетки эндотелия, клетки сосудов) так, чтобы предотвратить их насколько это возможно от перегрузки кальцием всеми возможными способами. Блокаторы медленных кальциевых каналов помогают эволюционно-настроенной системе регуляции клеточной жизнедеятельности в этой задаче.

Второй вопрос: какой из ингибиторов выбрать? В этой комбинации есть блокаторы кальциевых каналов. Взяли лучший его представитель – это Амлодипин и быстро пробежались по тем исследованиям, которые доказали, что Амлодипин не просто так носит название лучшего.

Теперь в плане Периндоприла. У него есть огромная доказательная база, и мы все ее знаем. Некоторые мета-анализы тоже подчеркивают то, что Периндоприл и Рамиприл – это те препараты, которым мы должны отдавать предпочтение у пациентов после инфаркта миокарда, у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Когда посмотрели разные группы и разные ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, то, конечно, два этих препарата оказались на высоте. Безусловно, эти два препарата – Периндоприл в исследовании "Europe" и Рамиприл в исследовании "Hope" – продемонстрировали свое исключительное влияние на прогноз пациентов высокого риска, на исходы пациентов высокого риска с ишемической болезнью сердца в том числе.

После этих исследований, особенно после исследования "Hope", мы начали говорить о снижении давления или о влиянии ингибиторов АПФ, которое выходит только лишь за эффект снижения давления. Не было такого снижения на конечной точке в исследовании "Peace" и в исследовании "Quiet", поскольку Квинаприл» и Трандолаприл не показали таких преимуществ.

Важно то, что блокируется вся ренин-ангиотензин-альдостероновая система, как тканевая, так и циркулирующая. В последнее время все больше и больше доказательств того, что тканевая система крайне активна. Она активна не только в регуляции непосредственно артериального давления, но и в регуляции фиброза, апоптоза, адреналовой активности. Этот список можно продолжать.

18:46

Таким образом, совершенно логично Периндоприл выступил как препарат выбора или наиболее достойный кандидат для того, чтобы комбинировать его с таким же достойным хорошим партнером как Амлодипин. Мы видим, что практически каждое применение Периндоприла (в данном случае это, конечно, был «Престариум» ( препарат оригинальный) приводило к снижению смертности, к снижению каких-то конечных точек. Они тестировались и в исследовании "Ascot", и в исследовании "Hyvet", и в исследовании "Advance". Пациенты высокого риска с сахарным диабетом. "Europe", "Progress".

Очень коротко я хочу остановиться на некоторых из них. Про "Ascot" мы уже сказали. Очень важно, что 50% пациентов в исследовании "Ascot" закончили это исследовании на комбинированной терапии Амлодипином и Периндоприлом. Сама по себе комбинация уже можно сказать родилась. Периндоприл очень неплохо показал себя в лечении и снижении риска артериальной гипертензии пожилых пациентов.

Сегодня Юрий Александрович напомнил нам, что действительно мы должны придерживаться несколько более высоких целевых цифр артериального давления (150 и 90). Периндоприл здесь выступал с Индапамидом.

В исследовании "Progress" в плане снижения инсульта и в плане снижения повторного инсульта мозговой катастрофы вы видите эти цифры. Лечение, основанное на комбинации Периндоприла и Индапамидом. Здесь Индапамид тоже сыграл очень большую роль. Снижает фатальный геморрагический, ишемический инсульт, церебральную ишемию соответственно на 38%, 50%, 24% и 25%.

Исследование "Europe". Тестируется гипотеза: а стоит ли вообще добавлять Периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца без признаков сердечной недостаточности. Естественно, при сердечной недостаточности мы прекрасно знаем, что ингибиторы АПФ – это средство № 1. Этот тест приводит к тому, что получается положительный ответ – да, стоит. Чем раньше, тем лучше.

Первичная точка – это смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, успешная реанимация после остановки сердца. Репрезентативная выборка – 12 и более тысяч пациентов.

21:14

На самом деле антиишемический эффект ингибиторов АПФ очень многоплановый. В частности у Престариума, у Периндоприла этот антиишемический эффект доказан во многих исследованиях.

Исследование, менее известное, но очень интересное. На фоне добавления к обычной терапии Периндоприлом снижается депрессия сегмента ST на 42% и индуцированной нагрузкой систолическая дисфункция левого желудочка.

Если повнимательнее подетально рассмотреть дизайн исследования "Europe", опять получилось так, что наибольшую пользу получили пациенты, которые находились на дружественной комбинированной терапии, которая состояла из Амлодипина и Периндоприла. Давно подошли к созданию этой комбинации, которая нашла отражение в лекарственном препарате Престанс. Периндоприл и эпизодический прием блокаторов кальциевых каналов осуществили 1762 пациента.

Безусловно, это не могло не сказаться на клинической активности, клинической синергии Периндоприла и блокаторов кальциевых каналов. Обратите внимание, уважаемые коллеги. Первичная конечная точка, инфаркт миокарда, смерть, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и сердечная недостаточность – все существенно статистически достоверно ниже на фоне применения Периндоприла и антагониста кальция.

Я подхожу к заключению. «Конгруэнтность» спектров положительных эффектов находится в той зоне, когда два круга наслаиваются друг на друга. Этой комбинацией мы можем думать о профилактике периферического атеросклероза, изолированной систолической гипертензии у пожилых, хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий (это вообще моя любимая тема, о ней можно говорить очень и очень долго), диабета и метаболического синдрома, субклинического атеросклероза и так далее. В итоге, профилактика практически на всех уровнях сердечно-сосудистого континуума.

Таким образом, заключая, мы можем сказать, что эта комбинация дает нам возможности нефропротекции, церебропротекции, кардиопротекции, метаболической протекции, снижение жесткости сосудистой стенки, воздействие NO (это значит снижение центрального артериального давления). Самое главное для тех, кто хочет сохранить активную жизненную позицию, кто работает, кто учится (думаю, когда учатся, наверное, не принимают антигипертензивные препараты, хотя все бывает) – один раз в день. Это очень и очень важно.

Один раз в день выпить и забыть и предотвратить то, что может быть. Особенно утреннее повышение артериального давления. Обратите внимание, каждый 11-ый инфаркт миокарда, 15-ая внезапная смерть и 8-ой инсульт связаны именно с утренним повышением артериального давления.

24:34

Таким образом, получилась эта комбинация. Коротко посмотрим, как она работает. Пришла к нам женщина. Ей 60 лет. Она гипертоник высокого риска. Даем ей комбинацию «Престанса» 5 и 5. Первая 5 – это доза Периндоприла. Вторая – это доза Амлодипина. Наблюдаем 2-3 дня. Предположим, через 2-3 дня давление нормализовалось (145/85). Не совсем нормализовалось.

Но если совсем не нормализовалось и у нее осталось 160/90 мм рт. ст. – тот же самый препарат, но другая дозировка («Периндоприл» - 10, «Амлодипин» - 5). Наблюдаем 3-5 дней. 145/85. Наблюдение и контроль через 2 недели. Если и в этом случае не произошло нормализации, у нас есть уникальная возможность перейти на другую комбинацию – 10 и 10 мг. Тут уже успех практически гарантирован, поэтому, безусловно, если приходит пациент высокого риска с высоким артериальным давлением, рука тянется сразу к комбинации с большей дозой.

Таким образом, я хочу сказать, что без зеркального щита и острого меча, без комбинации этих двух составляющих Персей никогда бы не смог победить Медузу. Не знаю, что бы тогда случилось с мифологическими персонажами и с нами. Есть и другие очень интересные и красноречивые яркие примеры успешных комбинаций – «Минин и Пожарский», «Рабочий и колхозница».

Я думаю, что, наверное, «Амлодипин» и «Престариум» больше похожи на «Минина и Пожарского» или на «Щит и меч», поскольку они тоже мужского рода. Уважаемые коллеги, есть возможности воздействовать на пациента высокого риска.

Спасибо за внимание.