ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Действие урсодезоксихолевой кислоты в сочетании со статинами для лечения гиперхолестеринемии: проспективное клиническое исследование
ПУБЛИКАЦИИ

Действие урсодезоксихолевой кислоты в сочетании со статинами для лечения гиперхолестеринемии: проспективное клиническое исследование

Р. Кабесас ХелабертОтделение внутренних болезней, Больница «Сан Пау», Барселона
07 Декабря 2011
Введение. Предполагается возможный эффект совместного действия статинов и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) для снижения концентрации общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови.

Материал и методы. Рандомизированное проспективное клиническое исследование, включающее 48 пациентов с первичной или семейной гиперхолестеринемией, которые не ответили на монотерапию симвастатином или аторвастатином. Пациентам было назначено удвоение дозы статинов или лечение, сочетающее симвастатин или аторвастатин с сурсодезоксихолевой кислотой, в течение 4 месяцев. Были измерены уровни концентрации общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов в плазме крови.

Результаты. Прием симвастатина в дозе 20 мг/сутки и УДХК 300 мг/сутки привел к значительному снижению уровня ЛПНП в плазме крови, по сравнению с группой пациентов, получавших терапию только симвастатином 40 мг/сутки (118,8±8,6 против 154,8±12,2 соответственно; p = 0,0034). Кроме того, для снижения уровня ЛПНП после 4 месяцев лечения, добавление аторвастатина 20 мг/сутки к УДХК 300 мг/сутки оказалось более эффективным, чем монотерапия аторвастатином 40 мг/сутки однократно (94,6±6,1 против 138,7±9,0 соответственно; p = 0,0037). Ни в одной из исследуемых групп не было отмечено серьезных нежелательных явлений.

Выводы. Наши результаты свидетельствуют об эффективности комбинированной терапии с низкими дозами статинов и УДХК для лечения первичной или семейной гиперхолестеринемии у пациентов, не ответивших на монотерапию низкими дозами симвастатина или аторвастатина.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: урсодезоксихолевая кислота, статины, симвастатин, правастатин, гиперхолестеринемия.

Cabezas Gelabert R. Efecto del acido ursodesoxicolico combinado con estatinas para el tratamiento de la hipercolesterolemia: ensayo clinico prospectivo. RevClinEsp 2004;204(1):632-5.

Корреспонденция: Р. Кабесас Хелаберт.
Отделение внутренних болезней.
Больница «Санта Креу Сан Пау».
Авенида Сан Антонио Мариа Кларет, 167.
08025, Барселона.

Принято к публикации 29 октября 2004 г.

Введение

Главной причиной заболеваемости и смертности населения развитых стран мира является атеросклероз1. Различные эпидемиологические исследования, начиная с публикации исследования Фрамингема2,3 доказали прямую зависимость между уровнем содержания общего холестерина в плазме крови и риском развития заболеваний коронарных артерий4-7. Основная причина атеросклероза – отложение холестерина, связанного с липопротеинами плазмы крови, особенно с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП) 8, хотя это также связано и с так называемыми остаточными липопротеинами9. Напротив, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) выносят из атеросклеротической бляшки ранее отложившийся холестерин10. В данном отношении, снижение сывороточных уровней холестерина ЛПВП было соотнесено с большей смертностью и заболеваемостью коронарных артерий11.

Лечение статинами, назначенное пациентам с гиперхолестеринемией как для первичной, так и для вторичной профилактики, может снизить риск смертельного случая по любой причине на 30% и частоту заболеваний коронарных артерий на 25-60%12,13.

Кроме того, лечение статинами также снижает необходимость коронарных вмешательств в виде пластических операций на сосудах или операции коронарного шунтирования, снижает риск развития стенокардии и частоту и степень тяжести инсультов14-16.

В настоящее время статины – наиболее часто применяемые препараты для лечения гиперхолестеринемии. Механизм их действия заключается в ингибировании HMG-CoA редуктазы, катализирующей синтез фермента, ограничивающего синтез холестерина17. Снижение плазматической концентрации холестерина ЛПНП, наблюдаемое при назначении статинов, вызвано двумя следующими механизмами: а) увеличением экспрессии рецепторов ЛПНП18 и б) снижением высвобождения из печени циркулирующих липопротеинов19. Статины также снижают концентрацию триглицеридов в плазме крови, при этом данное снижение происходит прямо пропорционально их исходным уровням15. Другие эффекты, приписываемые действию статинов, включают снижение вязкости крови и сывороточных уровней фибриногена и С-реактивного белка, противовоспалительное действие, повышение посттрансплантационной иммунологической толерантности, а также уменьшение захвата ЛПНП гладкими мышечными клетками эндотелия20. Несмотря на все эти благоприятные эффекты, которые в большинстве случаев использования статинов зависят от дозировки, некоторые отрицательные эффекты, среди которых выделяются по своей частоте гепатотоксичность и миопатия, иногда вынуждают прерывать лечение21. В 2001 году церивастатин был снят с рынка после распространения сообщений о нескольких случаях острого некроза скелетных мышц со смертельным исходом, связанного с приемом препарата21. Другие отрицательные эффекты, сопутствующие лечению статинами, включают желудочно-кишечные нарушения, экзантемы, нарушения сна, невропатию и распространенные катаракты. Описаны случаи, когда прием препарата в сочетании с фибратами повышал риск миопатии и миозита. Кроме статинов для лечения гиперхолестеринемии и других видов дислипидемий применялись другие средства, среди них – аниониты, никотиновая кислота, фибраты и агенты, снижающие концентрацию некоторых липидов, таких как жирные кислоты омега-3, эстрогены, оксандролон и другие стероиды21. При лечении гиперхолестеринемии тяжелой степени применялся аферез с сульфатом декстрана, который позволял удалить липопротеины, содержащие Apo-A22.

С начала восьмидесятых урсодезоксихолевая кислота (УДХК) получила широкое применение для разрушения желчных камней из холестерина, вытеснив хенодеоксихолевую кислоту благодаря меньшим требуемым дозировкам, отсутствию отрицательных эффектов и более быстрому действию23,24. Позднее было описано, что у пациентов с первичным билиарным циррозом печени УДХК значительно снижает концентрацию холестерина. Данный эффект связан с изменением метаболизма холестерина на билиарном уровне и с улучшением биохимических параметров холестаза25. Позднее было доказано, как в исследованиях на животных, так и у пациентов с билиарным литиазом, что УДХК не только снижает индекс насыщения холестерином желчи и способствует разрушению желчных камней из холестерина, но и значительно снижает абсорбцию холестерина в кишечнике26. Более поздние исследования, проведенные в клинике Майо27 у пациентов с первичным билиарным циррозом печени, показали, что после двух лет лечения УДХК по сравнению с плацебо значительно снижает сывороточную концентрацию общего холестерина; при этом не оценивались изменения в сывороточных уровнях ЛПВП и триглицеридов. В данном исследовании эффект УДХК на сывороточную концентрацию общего холестерина был напрямую соотнесен с изменениями сывороточных концентраций билирубина и обратным образом – с исходными уровнями холестерина. В упомянутом исследовании эффект УДХК был объяснен снижением синтеза холестерина и его абсорбции в кишечнике, возможным ингибиторным воздействием на HMG-CoA, увеличением перехода холестерина в жирные кислоты и возможным воздействием на рецепторы ЛПНП. В редакционной статье, сопровождающей данную статью, указывалось на возможную роль УДХК в лечении первичной гиперхолестеринемии28. Некоторые предварительные исследования рассматривают возможную роль УДХК в качестве вспомогательного средства для лечения первичной гиперхолестеринемии у пациентов, которые принимают небольшие дозы статинов. Так, Чиконьяни с соавторами изучали эффект УДХК у 12 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании с предварительным отмывочным периодом (без какого-либо лечения) в течение месяца и наблюдали снижение сывороточной концентрации холестерина29. Мы подтверждаем данные результаты в исследовании, включавшем 10 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (неопубликованные наблюдения). С другой стороны, в одном из исследований, в котором для разрушения желчных камней из холестерина использовались УДХК и правастатин, было отмечено, что одновременный прием правастатина 20 мг/сутки и УДХК 600 мг/сутки в большей степени снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, чем монотерапия правастатином или УДХК30. В упомянутом исследовании уровень ЛПВП не изменился существенным образом ни при одном из назначенных лечений.

Цель настоящей работы – определение эффекта УДХК в сочетании со статинами при лечении пациентов с первичной или семейной гиперхолестеринемией, не ответивших на лечение стандартными дозами статинов.

Методы

Было разработано рандомизированное сравнительное проспективное исследование, для которого были отобраны 48 пациентов с первичной или семейной гиперхолестеринемией. Пациенты последовательно были приняты в консультации первичной медицинской помощи, после чего они начали лечение статинами (аторвастанином или симвастатином, в зависимости от медицинских показаний) в дозе 20 мг/сутки. До начала исследования у пациентов было получено информированное согласие, а само исследование было одобрено местным этическим комитетом. Из исследования были исключены пациенты с семейной гипертриглицеридемией, с дис-бета-липопротеинемией и пациенты с гипертриглицеридемическим вариантом семейной комбинированной гиперлипемии. Пациентам, которые после трех месяцев лечения не достигли терапевтических целей, рекомендуемых последними опубликованными рекомендациями по лечению гиперхолестеринеми21, было предписано получение двойной дозы назначенных статинов либо добавление к первоначальной терапии 300 мг/сутки УДХК, разделенной на две дневные дозы. Таким образом, пациенты были отнесены к одной из следующих групп лечения: а) симвастатин 40 мг/сутки; б) симвастатин 20 мг/сутки и УДХК 150 мг/12ч; в) аторвастатин 40 мг/сутки, и г) аторвастатин 20 мг/сутки и УДХК 150 мг/12ч.

Основными параметрами исследования были сывороточные концентрации общего содержания холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов, определенные через 2 и 4 месяца лечения. Также была оценена частота нежелательных явлений, связанных с назначенным лечением, а также изменение сывороточных биохимических параметров: креатинина, печеночных показателей (АСТ, АЛТ, ГГТ и щелочная фосфатаза) и креатинфосфокиназы. Для статистического анализа переменных предмета исследования были использованы t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни и критерий Уилкоксона. Во всех случаях уровень значимости рассматривался как менее 5% (p<0,05).

Результаты

В данном исследовании участвовали 28 мужчин и 20 женщин в возрасте 56±7,2 и 60±5,6 лет соответственно. У участников исследования отмечались следующие факторы сердечно-сосудистого риска: табакокурение (62,5%), диабет (25%), артериальная гипертензия (66%), ожирение (68%) и наследственная предрасположенность в 48% случаев. Среди пациентов, которые принимали симвастатин или аторвастатин по отдельности, не было обнаружено значительных отличий в исходных уровнях общего содержания холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов и в соотношении общий холестерин/ЛПВП.

Пациенты из группы, где применялся только аторвастатин 40 мг/сутки, к концу срока исследования показали среднее снижение сывороточных концентраций: общего холестерина на 45,36±6,2 мг/дл (p=0,026), ЛПНП – на 32,3±3,6 мг/дл (p=0,005), триглицеридов –на 20±2,8 мг/дл (p=0,05), а также снижение среднего соотношения общий холестерин/ЛПВП на 1,79±0,32 мг/дл (p=0,015). В группе пациентов, которые получали 40 мг/сутки симвастатина, в конце срока исследования наблюдалось снижение среднего содержания общего холестерина на 44,12±5,3 мг/дл (p=0,025). В течение 4 месяцев лечения в группах, принимавших симвастатин 40 мг/сутки и аторвастатин 40 мг/сутки, значительных различий в уровне изучаемых параметров обнаружено не было.

При комбинированном лечении, т.е. при одновременном приеме аторвастатина 20 мг/сутки и УДХК 300 мг/сутки, происходило среднее снижение общего содержания холестерина на 62,37±7,2 мг/дл (p=0,001), ЛПНП – на 36,35±4,8 мг/дл (p=0,001), триглицеридов – на 23,06±2,4 мг/дл (p=0,002) и среднего соотношения общий холестерин/ЛПВП – на 2,82±0,6 (p=0,001). Кроме того, в данной группе было выявлено возрастание среднего содержания ЛПВП на 13,21±1,2 мг/дл (p=0,012). Для комбинации симвастатин 20 мг/сутки и УДХК 300 мг/сутки было отмечено снижение средней концентрации в плазме общего холестерина на 32,85±3,8 мг/дл (p=0,042) относительно исходных значений.

При сопоставлении эффекта добавления УДХК к низким дозам статинов или увеличения в два раза дозы статинов по отдельности наши результаты показывают, что прием симвастатина 20 мг/сутки и УДХК 300 мг/сутки привел к значительному снижению уровня ЛПНП по сравнению с результатами, полученными в группе пациентов, принимавших только симвастатин 40 мг/сутки [118,8±8,6 против 154,8±12,2 соответственно; p=0,0034]. Для снижения содержания ЛПНП после 4 месяцев лечения добавление аторвастатина 20 мг/сутки к УДХК 300 мг/сутки оказалось более эффективным, чем монотерапия аторвастатином 40 мг/сутки (94,6±6,1 против 138,7±9,0 соответственно; p=0,0037). При сравнении групп комбинированной терапии статинами и УДХК было отмечено, что пациенты, принимавшие аторвастатин 20 мг/сутки и УДХК 300 мг/сутки, к концу исследования показали среднее снижение концентрации в плазме общего холестерина на 28,5±2,1 мг/дл (p=0,003) и ЛПНП на 32±4,1 мг/дл (p=0,0081), что сравнимо с результатми пациентов, принимавших симвастатин 20 мг/сутки и УДХК 300 мг/сутки.

Говоря о нежелательных явлениях, стоит отметить отсутствие серьезных клинических признаков и симптомов во всех изучаемых группах. Также не было замечено изменений, которые могли бы указывать на гепатотоксичность, миопатию или нарушение функции почек.

Обсуждение

Результаты нашей работы показывают эффективность комбинированной терапии небольшими дозами статинов и УДХК при лечении первичной или семейной гиперхолестеринемии у пациентов, не ответивших на терапию низкими дозами симвастатина или аторвастатина. Кроме того, похоже, что эффективность данной комбинации превосходит эффект, полученный при двукратном увеличении дозы статинов.

Предварительные исследования, в которых оценивался эффект добавления статинов к УДХК для разрушения желчных камней из холестерина, давали противоречивые результаты. Данные исходных исследований о комбинированном лечении УДХК и ловастатином31 не показали снижения уровней холестерина. Однако в другом исследовании была показана эффективность комбинации правастатина и УДХК в снижении сывороточных уровней общего холестерина и ЛПНП30. Наши данные по использованию симвастатина и аторвастатина показывают большую эффективность аторвастатина в сравнении со симвастатином, что, вероятно, свидетельствует о том, что речь идет не об эффекте класса и о том, что результаты не поддаются экстраполяции среди различных существующих статинов. Таким образом, примечателен тот факт, что среди двух статинов, использованных в нашем исследовании при комбинированной терапии с УДХК, аторвастатин оказался более эффективным, чем симвастатин, для снижения уровней холестерина, и что только в такой комбинации средняя величина концентрации ЛПНП оказалась на уровне, рекомендуемом Национальной образовательной программой по холестерину21. Кроме того, только в группе пациентов, принимавших аторвастатин и УДХК, было выявлено значительное возрастание сывороточного уровня ЛПВП. Также стоит отметить отсутствие значительных клинических и аналитических нежелательных явлений в группе пациентов, которые принимали статины в сочетании с УДХК.

Необходимо отметить, что вследствие ограниченного числа пациентов, включенных в исследование, и относительно короткого срока наблюдений заключения по данному исследованию следует рассматривать как предварительные. Эффективность изучаемой комбинации делает особенно интересным ее применение при лечении пациентов, которые помимо первичной или семейной гиперхолестеринемии страдают сопутствующим билиарным литиазом с желчными камнями из холестерина. Принимая во внимание результаты нашего исследования, необходима разработка клинических исследований, которые охватывали бы большее число пациентов и позволили бы подтвердить долгосрочную эффективность и безопасность лечения, сочетающего статины и УДХК, для лечения гиперхолестеринемии.

БИБЛИОГРАФИЯ

  1. Murray CJL, Loperz AD. The global burden of disease. Cambridge: MA, Harvard School of Public Health, 1996.
  2. Wong ND, Wilson PWF, Kannel WB. Serum cholesterol as a prognostic factor after myocardial infarction: the Framingham Study. Ann Intern Med 1991; 115:687-93.
  3. Wilson PWF, D?Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837-47.
  4. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD, for the MRIFT Research Group. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings en 356222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986; 256:2823-8.
  5. Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results. I: Reduction in the incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251:351-64.
  6. Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results. II: The relationship ofreduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984; 251:365-74.
  7. Pekkanen J, Linn S, Helss G, Suchindran CM, Leon A, Rifkind BM, et al. Ten-year mortality from cardiovascular disease in relation to cholesterol level among men with and without preexisting cardiovascular disease. N Engl J Med 1990; 322:1700-7.
  8. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-50.
  9. Havel RJ. Role of triglyceride-rich lipoproteins in progression of atherosclerosis. Circulation 1990;81:694-6.
  10. Tall AR. An overview of reverse cholesterol transport. Eur Heart J 1998;19(Suppl A):A31-5.
  11. Wilson PWF, D?Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837-47.
  12. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart desease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
  13. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, Macfarlane PW, et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7.
  14. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001-9.
  15. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
  16. Downs JR, Clearfield M, Wels S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-22.
  17. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitor. J Lipid Res 1992;33:1659-82.
  18. Broyles FE, Walden CE, Hunninghake DB, Hill-Williams D, Knopp RH. Effect of fluvastatin on intermediate density lipoprotein (remnants) and other lipoprotein levels in hypercholesterolemia. Am J Cardlol 1995;76:129A-35.
  19. Arad Y, Ramakrishnan R, Ginsberg HN. Effects of lovastatin therapy on very low-density lipoprotein triglyceride metabolism in subjects with combined hyperlipklemia: evidence for reduced assembly and secretion of triglyceride-rich lipoproteins. Metabolism 1992;41:487-93.
  20. Yildrir A, Muderrlsoglu H. Non-lipid effects of statins: emerging new indications. Curr Vasc Pharmacol 2004;2:309-18.
  21. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002;106:3143-421.
  22. Homma Y, Mikami Y, Tamachi H, Nakaya N, Nakamura H, Araki G, et al. Comparison of selectivity of LDL removal by double filtration and dextransulfate cellulose column plasmapheresis. Atherosclerosis 1986;60:23-7.
  23. Fromm H Gallstone dissolution therapy: current status and future prospects. Gastroenterology 1986;91:1560-7.
  24. Erlinger S, Go AL, Husson JM, Fevery J. Franco-Belgian cooperative study of ursodeoxycholic acid in the medical dissolution of gallstones: a double-blind, randomized, dose-response study, and comparison with chenodeoxycholic acid. Hepatology 1984;4:308-14.
  25. Poupon R, Chrellen Y, Poupon RE, Ballet F, Calmus Y, Darnis F. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary biliary cirrhosis? Lancet 1987;8537:834-6.
  26. Stielh A, Raedesh R, Roudolph C. Acute effects of ursodeoxycholic and chenodeoxycholic acid on the small intestinal absorption of bile acids. Gastroenterology 1990;98:424-8.
  27. Balan V, Dickson ER, Jorgensen RA, Lindor KD. Effect of ursodeoxycholic acid on serum lipids of patients with primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1994;69:923-9.
  28. Palumbo PJ. Ursodeoxycholic acid: from dissolution of gallstones to lipid-lowering agent. Mayo Clin Proc 1994;69:1018.
  29. Cicognani C, Malavolti M, Morselli-Labate AM, Talarico R, Zamboni L, Sama C. Effect of ursodeoxycholic acid administration in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Drug Invest 1999;4:263-9.
  30. Okamoto S, Nakamo K, Kosahara K, Kishinaka M, Oda H, Ichimiya H, et al. Effects of pravastatin and ursodeoxycholic acid on cholesterol and bile acid metabolism in patients with cholesterol gallstones. J Gastroenterol 1994;29:47-55.
  31. Logan GM, Duane WC. Lovastatin added to ursodeoxycholic acid further reduces bibliary cholesterol saturation. Gastroenterology 1990;98:1572-6.