ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

ИАПФ в лечении пациентов с ИБС

Драпкина О.М.
29 Марта 2011

Цель обзора. Описать возможности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Пациенты высокого риска сердечно сосудистых заболеваний (ССЗ) нуждаются в комплексной терапии, направленной на снижение сердечно-сосудистого риска. В состав терапии входят дезагреганты, статины, ингибиторы АПФ и бета-блокаторы. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) служит основной мишенью для воздействия у пациентов с ИБС и артериальной гипертензией. С теоретических позиций, когда мы назначаем иАПФ, то рассчитываем не столько на быстрый гипотензивный эффект, который достигают при блокаде плазменной РААС, сколько на органопротекторные свойства иАПФ, связанные с блокадой РААС на тканевом уровне, проявляющиеся при их длительном применении, а именно - начиная с 3—4-й недели лечения. Эти эффекты позволяют снизить опасность развития инсульта, инфаркта, замедлить развитие артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической почечной недостаточности (ХПН), иными словами, надеяться на улучшение прогноза пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Заключение. Два ингибитора АПФ доказали свою эффективность при лечении больных с ИБС: периндоприл и рамиприл. В обзоре рассмотрены клинические исследования, показавшие эффективность периндоприла в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) остается важной целью в лечении больных с сердчено-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР), антагонисты альдостерона, блокаторы ренина призваны помочь практикующему врачу в решении данной задачи. Традиционно лечение пациента с ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертензией (АГ) мы начинаем с назначения иАПФ. Привлекает их высокая эффективность и доказанная безопасность [1]. Вспоминая историю открытия данного класса препаратов, мы воздаем должное гремучей змее Jararaca, а точнее - ее яду, когда в 1965 г. Ferreira обнаружил его способность стабилизировать брадикинин, а в 1971 г. был создан первый ингибитор АПФ тепротид, который вводился внутривенно. В 1975 г. в той же лаборатории фирмы “Squibb” Cushman и Ondetti синтезировали первый пероральный иАПФ, получивший название “каптоприл”, а через 3 года родилось предположение о существовании локальной или тканевой РААС, которая функционирует в органах-мишенях, прежде всего в сердце, почках, мозге, сосудах, периферической мускулатуре [2].

Ангиотензин II стимулирует пролиферацию клеток и процессы, получившие название ремоделирования органов и тканей. В мозге это приводит к ускорению атеросклеротического поражения сосудов, что увеличивает риск развития инсульта. Гипертрофия, пролиферация гладкомышечных клеток периферических сосудов сопровождаются развитием АГ. Ремоделирование сердца проявляется гипертрофией миокарда, развитием фиброза миокарда и гибелью кардиомиоцитов (некроз и/или апоптоз). В итоге происходят дилатация левого желудочка и развитие симптомов ХСН. В почках хроническая активация локальной РААС (увеличение продукции ангиотензина II и альдостерона) сопровождается развитием клубочковой гипертензии с последующей гибелью клубочков, постепенным снижением фильтрации и ростом протеинурии, потерей электролитов, снижением диуреза и появлением признаков хронической почечной недостаточности (ХПН). Поэтому с теоретических позиций, когда мы назначаем иАПФ, то рассчитываем не столько на быстрый гипотензивный эффект, который достигают при блокаде плазменной РААС, сколько на органопротекторные свойства иАПФ, проявляющиеся при их длительном применении и связанные с блокадой РААС на тканевом уровне. Эти эффекты, проявляющиеся начиная с 3—4-й недели лечения, позволяют снизить риск развития инсульта, инфаркта, замедлить развитие АГ, ХСН и ХПН, иными словами, улучшают прогноз пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями [3].

Одним из иАПФ c доказанной эффективностью является периндоприл. Обладая умеренным антигипертензивным действием, препарат оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистое ремоделирование и эндотелиальную дисфункцию у пациентов с сердечной недостаточностью [4-6]. Экспериментально доказано воздействие периндоприла на атеросклеротический процесс: отмечено сокращение зоны атеросклероза, менее выраженная фрагментация атеросклеротической бляшки и ее стабилизация, отмечено также снижение накопления липидов в атероматозной зоне сонной артерии, т.е. препарат оказывает влияние на прогрессирование атеросклероза. [6].

У больных с сердечной недостаточностью периндоприл, по сравнению с другими ингибиторами АПФ (такими как каптоприл, эналаприл) с меньшей частотой вызывает гипотонию первой дозы .Cледует отметить хорошую переносимость препарата даже у пациентов старческого возраста [7] и лиц с недавно перенесенным ишемическим инсультом.

Рассмотрим основные исследования, которые с позиций “медицины доказательств” подтверждают показания к применению периндоприла. В настоящее время хорошо известно, что применение периндоприла эффективно на большинстве этапов сердечно-сосудистого континуума. Применительно к пациентам с артериальной гипертензией высокого риска наиболее важными являются результаты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [1,8]. Его отличительной чертой были высокий средний возраст и наличие большинства мужчин в данном исследовании, которые расценивались как самостоятельные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, в исследовании была более высокая, чем в целом среди пациентов с АГ, частота сахарного диабета типа 2 и заболеваний периферических артерий. Важно и то, что большинство рандомизированных пациентов имели избыточную массу тела, нарушения липидного и углеводного обмена.К концу исследования 77,8% больных получали комбинированную антигипертензивную терапию. Выявлено значительное достоверное различие по вторичным конечным точкам в пользу комбинации амлодипин + периндоприл. Так, частота случаев смерти от всех причин была ниже на 11%, нефатального инфаркта миокарда – на 13%, всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам – на 24%, фатальных и нефатальных инсультов – на 23%. Кроме того, при применении комбинации амлодипин + периндоприл вероятность развития новых случаев сахарного диабета оказалась ниже на 30% по сравнению с комбинацией атенолол + бендрофлуметиазид, что, по-видимому, обусловлено большей «метаболической безопасностью» комбинации антагониста кальция и ИАПФ.

Субисследование CAFE – Conduit Artery Functional Evaluation показало, что комбинация амлодипин + периндоприл достоверно улучшала эластичность крупных артерий и ее применение достоверно снижало риск развития сахарного диабета [9].

Комбинации с использованием периндоприла представляются наиболее эффективными при ведении пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, что подтверждается результатами исследований ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular Disease: preterax and DIAMICRON MR Controlled Evaluation) и HYVET (Hypertension in a Very Elderly Trial), выполненных, соответственно, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и пациентов с АГ старше 80 лет [10].

Учитывая фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ логично использовать данную группу препаратов не только при артериальной гипертонии, дисфункции левого желудочка, инфаркте миокарда и сердечной недостаточности, но и у больных стабильной стенокардией. Подтверждение этим предположениям были получены в исследовании EUROPA (the European tral on Reduction Of cardiac events with stable coronary Artery disease study), целью которого было изучение влияния ингибитора АПФ периндоприла на частоту сердечно-сосудистых событий и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных стабильной стенокардией без признаков сердечной недостаточности [1, 7,11]. Исследование проходило в 24 европейских странах, в него включали пациентов обоего пола старше 18 лет без клинических признаков сердечной недостаточности с подтвержденным диагнозом ИБС стабильного течения. Диагноз ИБС подтверждался наличием инфаркта миокарда в анамнезе или хирургической реваскуляризацией коронарных артерий не менее чем за 6 мес до скрининга, или наличием стенозирующего атеросклероза, по данным коронарографии, или положительным тестом на нагрузки у мужчин.

В исследовании были рандомизированы 12 218 пациентов. Все больные в течение 2 нед получали 4 мг/сут периндоприла, затем следующие 2 нед дозу увеличивали до 8 мг/сут. У пациентов старше 70 лет стартовая доза была 2 мг и далее в течение месяца титровалась до 8 мг.

В дальнейшем все пациенты были рандомизированы, одна группа получала 8 мг/сут периндоприла (n=6110), другая – плацебо (n=6108). Минимальная длительность наблюдения составила 3 года, средний срок наблюдения – 4,2 года, среднее время приема препарата – 3,7 года. Периндоприл назначался дополнительно к другим лекарственным препаратам. Так, 92% пациентов принимали антитромбоцитарные препараты, 63% – b-адреноблокаторы, 56% – липидснижающие средства, 44% – нитраты, 32% – антагонисты кальция.

Первичная конечная точка представляла собой комбинацию сердечно-сосудистой смертности, несмертельного инфаркта миокарда и остановки сердца с успешными реанимационными мероприятиями. Вторичными конечными точками являлись: общая смертность, несмертельного инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, остановки сердца с успешными реанимационными мероприятиями; сумма сердечно-сосудистой смертности и несмертельного инфаркта миокарда; отдельные компоненты последней суммы; необходимость в проведении реваскуляризационных процедур; развитие инсульта, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.

В группе пациентов, получающих периндоприл, было 488 (8%) случаев сердечно-сосудистой смерти, несмертельного инфаркта миокарда или остановки сердца с успешной реанимацией, в группе плацебо – 603 (10%) случаев.

На фоне терапии периндоприлом отмечено достоверное уменьшение относительного риска на 20%. Препарат был эффективен в любом возрасте независимо от наличия артериальной гипертонии, сахарного диабета и инфаркта миокарда в анамнезе.

Следует обратить внимание на схожую эффективность периндоприла у пациентов с артериальной гипертонией и нормотоников. Более того, уменьшение сердечно-сосудистой заболеваемости нельзя объяснить простым снижением артериального давления (на 5/2 мм рт.ст.). Т акой же феномен отмечался в исследовании HOPE, в котором пациенты высокого риска ССЗ получали рамиприл. То есть, можно говорить о дополнительных свойствах иАПФ за пределами их антигипертензивного действия.

В ходе исследования была также продемонстрирована хорошая переносимость 8 мг периндоприла. Специфические побочные действия, такие как кашель, гипотензия, повышение уровня креатинина регистрировались редко и были сопоставимы с плацебо.

Таким образом, исследование EUROPA открыло новые горизонты для применения ингибиторов АПФ. Получены четкие доказательства необходимости использования ингибитора АПФ периндоприла у пациентов с ИБС независимо от наличия факторов риска и показателей сократительной функции левого желудочка. Если вспомнить сердечно-сосудистый континуум, то теперь мы можем с уверенностью говорить о том, что ингибиторы АПФ действуют на все его звенья, начиная с факторов риска (артериальная гипертония, сахарный диабет) и заканчивая сердечно-сосудистой смертью.

В рамках проекта EUROPA было выполнено несколько дополнительных субисследований. PERTINENT (PERin-dopril – Thrombosis, InflammatioN, Endo-thelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) выявило положительное влияние периндоприла на маркеры атеросклероза (фибриноген, С-реактивный белок, Д-димер, фактор Виллебранда, хромогранин и эндотелиальную NO-синтазу). Терапия периндоприлом способствовала восстановлению нарушенного баланса ангиотензин (АТ) II/брадикинин (снижение AТII и увеличение брадикинина) и снижению уровня фактора некроза опухоли-aлфа. На фоне приема периндоприла наблюдалось достоверное повышение уровня брадикинина, который положительно коррелировал с увеличением активности eNOS и снижением скорости эндотелиального апоптоза.

PERFECT (PERin-dopril Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial) показало благоприятное влияние периндоприла на эндотелиальную регуляцию сосудистого тонуса, по данным ультразвукового исследования.

PERSPECTIVE (PERindopril’S Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by angiographical and IntraVascular ultrasound Evaluation) продемонстрировало положительную динамику атеросклеротического процесса в коронарных артериях, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, при терапии периндоприлом.

Необходимо отметить, что периндоприл отличается наиболее выраженным эндотелий-протективным действием и способностью уменьшать апоптоз эндотелиальных клеток по сравнению с другими ИАПФ.

Исследование PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure) ставило своей целью сравнить влияние периндоприла и плацебо на заболеваемость и смертность у пожилых людей с диастолической дисфункцией. В него были включены 852 пациента, средний возраст которых составил 75 лет.Терапия периндоприлом (4 мг/сут, средняя продолжительность 26 мес) привела к снижению общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, госпитализации в связи с ХСН, необходимости в назначении диуретиков, длительности госпитализации, снижению функционального класса и улучшению показателей 6-минутного теста ходьбы [7].

В исследовании PERSUADE (PERin-dopril SUbstudy in coronary Artery Disease and diabEtes), посвященном изучению особенностей поражения артерий при сочетании ИБС и сахарного диабета (субисследование EUROPA), у 1502 пациентов (около 15% пациентов от числа включенных в исследование) с сочетанием ИБС и сахарного диабета выявлено снижение риска развития по первичной комбинированной точке при терапии престариумом на 19% (в основном исследовании аналогичный показатель снизился на 20%) [12].

В настоящее время появляются качественные дженерические препараты периндоприла, которые позволяют снизить стоимость лечения конкретного пациента.

На основании полученных результатов можно с уверенностью заключить, что благоприятные эффекты периндоприла на течение сердечно-сосудистых заболеваний связаны с его васкулопротективным и, в конечном итоге, его антиатеросклеротическим действием.

Список литературы:
1. Карпов Ю.А. Периндоприл: клиническая эффективность у всех больных с сосудистым заболеванием или высоким его риском через вазопротекцию. Consilium medicum –2009;1: 51-5.
2. Мареев В. Ю. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии. Рус мед журн 2000; 8 (15): 602-9.
3. Мареев В.Ю. Новый век - эра применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в кардиологии. Сердечная недостаточность. 2001; 4:149–51.
4. Недогода С.В. Престариум А в лечении артериальной гипертензии и пациентов высокого риска: почему ему отдается предпочтение? Consilium medicum – 2010; 1:. 45-9.
5. Терещенко Н. EUROPA открывает новые горизонты применения ингибиторов АПФ. Consilium medicum –2003; 11:664-8.
6. Ferrari R, Pasanisi G, Notarstefano P et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005; 3: 15–29.
7. Cleland JG, Tendera M, Adamus J et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 27: 2338–45.
8. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895–906.
9. Hughes AD, Thurston H, O’Rourke M. CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113:1213–25.
10. ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007.
11. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362:782–8.
12. Daly CA, Fox KM, Remme WJ et al. The effect of perindopril on cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the EUROPA study: results from the PERSUADE substudy. Eur Heart J 2005.