ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Грипп. Обоснованная тактика ведения пациента.

Киселев О.И.
20 Мая 2014

Олег Иванович Киселев, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Спасибо за замечательную возможность в таком коллективе представить взгляды сотрудников нашего института, специалистов Петербурга, инфекционистов и вирусологов. Мы как раз собираемся сейчас открывать кафедру клинической вирусологии в медицинском университете имени Павлова, потому что назрела необходимость. Хочу сразу подчеркнуть, в самом начале, что ретроспективный анализ прошедшей пандемии показал, что потери были слишком велики. Смертность реально увеличилась, и самое главное, она увеличилась в том отрезке, который мы называем отсроченной смертностью.

Выяснилось первое обстоятельство, что, как правило, пациенты относятся достаточно легкомысленно к первым симптомам гриппа, с этим связано позднее обращение за медицинской помощью.

Второе обстоятельство – это использование тех средств, которые под рукой, длительное время, а потом уже понятно, что при тяжелой симптоматике речь идет о госпитализации на 5-6-й день, а это уже время для пандемического гриппа развития пневмонии.

Третье – это, безусловно, использование препаратов, которые не обладают заявленной терапевтической эффективностью.

Четвертое обстоятельство – это длительное отсутствие привлечения к решению нашей проблемы вообще всего клинического сообщества, которое в той или иной степени сталкивается с этими заболеваниями. Конечно, это в первую очередь пульмонологи. И с этим был связан тот провал, пробел, который фактически относился к непониманию и отсутствию обеспечения достаточного уровня оказания медицинской помощи больным в палатах интенсивной терапии. Вот Александр Григорьевич напомнил о том, что в 2009 году были впервые приобретены аппараты искусственной вентиляции легких, и это было очень правильное решение, потому что оно спасло жизнь очень многим пациентам.

Давайте, обратим внимание на рост числа пожилых людей вообще в мире. В этом случае я всегда говорю о том, что Иван Петрович Павлов погиб от гриппа, хотя на самом деле он вел достаточно активный и очень здоровый образ жизни. И грипп оказался последним в его жизни заболеванием. Поэтому, конечно, грипп для пациентов пожилого возраста, это очень серьезное испытание.

Второе, клиницисты обращают внимание на рост больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это мировая проблема. Особенно такая проблема в Российской Федерации, связанная может быть, с теми же социальными изменениями. Здесь существует вот какое обстоятельство. Опять же, сама по себе симптоматика гриппа для больного с потенциальной сердечной недостаточностью довольно опасна. Тут речь идет о высокой температуре, о дыхательной недостаточности, серьезной нагрузке на малый круг кровообращения. Речь идет и о склонности к тромбообразованию, потому что гемагглютинирующая активность вируса гриппа неслучайна, и тромбозы сопутствуют, на самом деле, многим осложнениям уже перенесенного даже гриппа.

Рост числа больных с заболеваниями дыхательной системы. Понятно, что это связано с экологией и, конечно, снижением надзора за профессиональными вредностями. Речь идет и о шахтерах, и о вредных производствах, связанных с цементом и другими строительными материалами и энергоносителями. Известно, что больные бронхиальной астмой тяжелейшим образом переносят грипп, и как раз для них характерны осложнения в виде системного поражения органов, связанные с развитием сильного цитокинового шторма, потому что именно у них выявляется склонность к таким мощным системным воспалительным ответам. Поэтому эти больные должны быть вакцинированы, ими надо специально заниматься даже при подготовке к пандемии.

Давайте, обратим внимание на грипп H1N1 и обычный сезонный грипп, и возраст пациентов. К сожалению, в прошедший период мы наблюдали достаточно тяжелое течение гриппа и смертельные исходы среди молодых людей. Это связано с тем, что пациенты, которые родились до 1953 года, встречались с различными вирусами H1N1. Псевдопандемия гриппа, например, была в 1947 году, сразу после войны. И оказалось, что пожилые люди содержат Т-лимфоциты, которые распознают эти вирусы через консервативные эпитопы. На этом на сегодняшний день основана очень конкурентная область конструирования универсальных вакцин против гриппа, то есть с таким расчетом, чтобы мы с вами могли вакцинироваться раз в 5-7 лет, к примеру. Это одно из серьезнейших открытий этого периода. О втором открытии я расскажу отдельно. Поэтому тяжелое течение пандемического гриппа среди больных старше 65 лет наблюдалось, но смертельные исходы были относительно невелики.

У больных пожилого возраста характерна также высокая частота пневмоний. Это связано с тем, что с возрастом активность иммунитета снижается, и это является одним из проявлений иммуносупрессивного действия вируса гриппа у пожилых пациентов, поэтому на фоне иммуносупрессии, лимфопении, нейтропении, конечно, пневмония развивается как вторичная инфекция, которую вызывает на этом фоне довольно тяжелое течение пневмонии. Кстати, к этому следует добавить, что по данным наших клиницистов для тяжелого гриппа характерны так назывные септические состояния, и эти септические состояния в любой момент могут перейти в тяжелые несовместимые с жизнью осложнения. Безусловно, пневмонии чаще всего выявляются у тех пациентов, которые длительно болеют диабетом, бронхиальной астмой, обструктивной болезнью легких, у курильщиков очень тяжело протекают пневмонии, вызванные или инициированные вирусом гриппа. Ну и, естественно, встает проблема о том, как лечить.

В первой части, во введении, я уже говорил о тех ошибках, которые иногда могут носить роковой характер, и сейчас отмечу вот какую вещь. Длительное время в межпандемический период все привыкли к тому, что все-таки простуда и грипп, это такие вот транзиторные заболевания, конечно, с очень неприятными симптомами, и приоритет клинический и даже рыночный сложился таким образом, что стали разрабатываться препараты, которые снижают эти неприятные симптомы: насморк, затрудненное дыхание, головная боль и так далее. Но ответственная терапия предусматривает особое внимание к тем пациентам, у которых высока вероятность развития осложненного гриппа. Поэтому, как я уже говорил, очень правильно, очень важно, что клиницисты с серьезным опытом лечения тяжелых легочных заболеваний обратились к этой проблеме и внесли свой вклад именно в лечение тяжелых случаев осложненного гриппа.

Сейчас мы разрабатываем средства, которые могли бы быть направлены на предотвращение развития отека легких, к примеру. Есть принципиально новая идеология в этой области, которую мы собираемся развивать с пульмонологами для предотвращения развития этого грозного осложнения. Второе – стали понятны основы сурфактантной недостаточности, и, конечно, необходимо усовершенствование доступных разработок в области лекарственных форм на основе сурфактантов для лечения этих больных. Надо сказать, что для меня как биохимика сурфактант является самым замечательным средством, носителем лекарственных препаратов, направленных на противовирусное действие и антибактериальное.

Поэтому в отношении лечения мы должны обратить внимание на следующие факторы.

1. Выбор надежных, рекомендованных высокими профессиональными сообществами препаратов.

2. Чем раньше мы начинаем лечить, тем эффективнее наша терапия. Если вы откроете, допустим, монографию об Озельтамивире или Тамифлю, то вы увидите честное заявление фирмы «Merck», где они пишут, что на третий день после первых симптомов гриппа терапевтическая эффективность Тамифлю резко понижается. При этом, они все равно рекомендуют из производных Тамифлю – Перамивир, даже на терминальных стадиях. И это на самом деле показано, что применение ингибиторов нейраминидазы даже в палатах интенсивной терапии существенно снижает смертность и повышает вероятность выздоровления. Но при этом, честно заявляется, что на третий-четвертый день эти препараты имеют достаточно низкую эффективность. То же самое относится к большинству противовирусных препаратов, кроме ингибиторов вирусной полимеразы.

Вторая проблема пониженной эффективности противовирусных препаратов связана с другим обстоятельством. Дело в том, что при развитии пневмонии, даже на самых ранних стадиях, легкие превращаются, как я люблю выражаться как бывший биохимик, в свободно-радикальный (…). (00:08:47) То есть значительная часть кислорода, которую мы поглощаем, превращается в синглетный кислород и в другие активные формы кислорода. К чему это приводит? Понятно, что возрастает повреждающее действие этих форм кислорода на легочную ткань. Понятно, что повреждающее действие на легочную ткань сопровождается нарушением микроциркуляции, проницаемостью капилляров и создает угрозу отека легких. Но, кроме этого, усиливается внутритканевой метаболизм, и при этом возрастает скорость окисления наших лекарственных препаратов, которые мы даем. Александр Григорьевич заметил, что Тамифлю стали применять в два раза большей дозировке в разгар пандемий. Почему? Потому что известно, что Тамифлю достаточно быстро окисляется и инактивируется в условиях лечения тяжелых пневмоний. Поэтому мы с точки зрения биохимических основ сопровождения такой терапии очень активно рекомендуем антиоксиданты. Я не буду их сейчас перечислять, но даже витамин В в высоких дозировках обеспечивает очень благоприятную фармакодинамику лекарственных препаратов как отечественных, так и импортных. Эти средства всегда лежали в области дезинтоксикации. Поэтому терапия тяжелых состояний при гриппе – это особая область, которая должна учитывать сильнейшие изменения метаболизма.

Также здесь звучали заявления и о системном ацидозе. Вирус гриппа – это PH-чувствительный вирус. То есть падение PH крови даже до 6,5-6,2 единиц приводит на самом деле к мощнейшей активации протолитических процессов. Значит, в этом случае выступает уже другая системная терапия, которая направлена на подавление протолитического компонента, активируемого в легочной ткани. Здесь на самом деле, у нас очень хорошая практика применения препаратов Контрикал и Аэрус на основе апротинина. И в этих случаях, особенно в тяжелых формах гриппа H5N1, эти препараты проявляют высочайший уровень эффективности. Поэтому если говорить о препаратах, направленных против гемагглютинина, к этим препаратам относится Арбидол, то эти препараты проявляют более высокую активность в разгар заболеваний, чем те же ингибиторы нейраминидазы. Но Арбидол тоже содержит своеобразный заместитель, который подвергается достаточно быстрому окислению. Значит, он тоже нуждается в сопровождении антиоксиданта.

Давайте посмотрим осложнения гриппа. Если сюда добавить отсроченную смертность, которая меня лично больше тревожит, то она значительно выше. Давайте остановимся на отсроченной смертности. Дело в том, что мы провели с американскими коллегами много лет назад статистическое исследование, мета-анализ – частота инфарктов после сезонного гриппа. И оказалось, что на самом деле через 2-3 недели после завершения пандемии мы имеем, так сказать, реальный взрыв сердечно-сосудистых катастроф. Этот взрыв, кстати, сочетается и с сосудистыми катастрофами мозга. Мы сделали, естественно, из этого вывод, что фактически многие пациенты – причем это не всегда очень пожилые люди, это люди даже, может быть, 45-50 лет – нуждаются в наблюдении после перенесенного гриппа, потому что у них длительное время сохраняется склонность к тромбозу. Причем для таких состояний на самом деле известны и факторы генетической предрасположенности. Известен, например, тромбоз легочной артерии, из-за которого можно потерять пациента в палате интенсивной терапии, проводя лечение гриппозной инфекции, связанной с мутациями пятого фактора свертываемости крови. Недавно обнаружены, например, мутации в протеазах, расщепляющих тромбы, этот новый тип протеаз открыт достаточно недавно, которые предрасполагают к сосудистым катастрофам мозга. Недавно обнаружены мутации по фуриновым протеазам, которые являются ключевыми для размножения вируса гриппа. Но все эти больные имеют определенный клинический фон, определенное клиническое состояние. На самом деле, наблюдательный врач, участковый врач или клиницист, к которому обращался данный пациент, должны обязательно иметь в виду сопровождение таких пациентов после перенесенного гриппа, тогда частота этих тяжелых роковых осложнений и уровень отсроченной смертности, конечно, серьезно снизятся. То есть, на мой взгляд, вот это для нашего здравоохранения достаточно серьезная задача, которую можно решать в рамках диспансеризации. Мы давно настаивали на том, чтобы эти пациенты обязательно проходили вакцинацию, то есть чтобы вакцинация имела, вообще, реальные клинические показания, а не проводилась в массовом порядке: всех построить, всех провакцинировать и так далее. В первую очередь, вакцинация должна привести к тому, чтобы реально снизить смертность. Если данный пациент не провакцинирован по тем или иным причинам, то тогда он нуждается в сопровождении после перенесенного гриппа.

Остальное – инфекции нижних дыхательных путей, бактериальные инфекции и неврологические осложнения – это понятно. Надо сказать, что у нас проводились серьезные исследования неврологических проблем при гриппе, и ученый нашего института (00:13:49) (…) давно показал, что вирус гриппа вызывает на самом деле васкулиты в мозге – воспаление сосудов головного мозга. И эти воспаления, в конце концов, могут приводить к инвалидизации.

Таким образом, разрешите подвести итог этих размышлений. На самом деле, в ряде случаев легкие формы гриппа можно излечить противовоспалительными препаратами. Почему? Потому что вирус гриппа является мощнейшим индуктором провоспалительного синдрома в организме. Больше того, один из транскрипционных факторов, который включает провоспалительные цитокины, так называемые (00:14:26) (…), является компонентом репродуктивной машины вируса гриппа. То есть вирус гриппа настолько адаптирован к организму, что ему нужно обязательно температура и воспаление. Вообще, многие вирусы, на самом деле, используют воспаление как инструмент, как способ своей генерализации и поражения клеток, к которым они адаптированы. В области противовоспалительной терапии у нас существует очень широкая практика: это ингибиторы циклооксигеназы-1, циклооксигеназы-2, поэтому клиницисты вправе выбирать эти препараты по своему усмотрению. И, безусловно, сочетание с противовирусной терапией может приводить к очень быстрому излечению.

Я хочу напомнить о выделении вируса. На самом деле, особенно у детей и иммуносупрессивных пациентов выделение вируса ведется длительно, поэтому это должны учитывать и окружающие, это должно быть учтено в клиниках для защиты клиницистов и медсестер от заражения. Учитывая, что мы уже рассматривали эти вопросы, критерии апробации препаратов мы опустим, потому что это дело профессиональное и находится под контролем профессионалов. Критерии утверждаются Министерством здравоохранения, которое все-таки позволяет постепенно ужесточать требования к противовирусным препаратам. Почему я поддерживаю много лет Арбидол? Это разработка академика нашей медицинской академии Глушкова, это добросовестное серьезное многолетнее исследование. Профессор Линева внесла большой вклад, работая с этим препаратом, и она впервые установила, что он взаимодействует с консервативным доменом, второй субъединицей гемагглютинина. Именно с этим связаны преимущества этого препарата. Я 15 лет назад назвал его химическим шапероном, который взаимодействует со специальным доменом белка, это мешает ему реализовывать свою активность. Этот препарат сильно изучен в Китае, где очень расширяются его показания к применению. Сегодня он вошел в перечень препаратов, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения.

Я хотел бы привести лидирующие препараты на сегодняшний день, это:

1. Тамифлю.

2. Арбидол.

3. Реленза.

4. Реленза внутривенная.

5. Перамивир внутривенный.

6. Ингавирин.

7. На подходе новый препарат – Триазавирин, которым занят наш институт.

В отношении индукторов интерферона. Индукторы интерферона всегда позиционировались для профилактики, включая экстренную профилактику. Постконтактная терапия, как она называется за рубежом, и защита, допустим, медицинского персонала, конечно, должны быть в первую очередь основаны на использовании индукторов интерферона. В настоящее время они рекомендуются в течение всего периода заболевания, даже на 4-5-й день, когда у массы больных развивается цитокиновый шторм. Зачем нужна индукция интерферона в этот период, когда сам вирус гриппа является мощнейшим индуктором интерферона, остается непонятным.

Кроме всего остального, существует ряд вопросов с тем же Кагоцелом, (00:17:24) фармакофором которого является Госсипол, но разработчики этого препарата не утруждают себя ответами на эти вопросы, которые звучат даже как побочные эффекты в отношении мужской контрацепции на уровне Всемирной организации здравоохранения.

На самом деле, все эти вопросы, связанные с пересмотром эффективности препаратов, позиционированием их, режимом применения, дозировками – у нас воспринимаются очень болезненно. Во всех странах они возникают, во всех странах существуют пострегистрационные наблюдения, которые позволяют оптимизировать и правильно позиционировать те или иные препараты. Поэтому фактически на сегодняшний день мы предполагаем такую последовательную практику пересмотра эффективности препаратов. И в ряде случаев мы добиваемся неплохого сочетания в комбинированной терапии, которая входит, на самом деле, в практику во все мире, и была в свое время инициирована отечественной медициной в 1970-е годы, когда была эпоха антигриппинов и так далее. Вот это как раз связано с тем, чтобы правильно позиционировать препарат с точки зрения применения. Если, допустим, индуцировать апоптоз активной индукцией интерферона в период на 5-6-й день, то можно доиграться до некротической пневмонии. Все это требует проверки.

В Америке существует список мошеннических препаратов, есть такой термин (00:18:40) (…). Здесь прозвучало уже относительно гомеопатических препаратов. На самом деле, все-таки в этом хозяйстве нам надо навести порядок. Медицинское сообщество должно отнестись очень критично к рекламе многих препаратов и все-таки ориентироваться на те рекомендации, которые звучат от ведущих специалистов страны, изданных в этом году вместе с институтом пульмонологии и институтом гриппа, которые представлены на сайте Министерства здравоохранения, на сайтах наших институтов.

Я всем желаю пережить этот эпидсезон. Похоже на то, что он все-таки может оказаться более благополучным, чем предыдущий. Спасибо.