ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Многоликий алкогольный гепатит

Буеверов А.О.
04 Октября 2011

Стенограмма лекции

XXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей

Общая продолжительность: 16:02

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

- Следующая лекция с интригующим названием – «Многоликий алкогольный гепатит». Ее нам представит профессор Буеверов Алексей Олегович.

Алексей Олегович Буеверов, профессор:

- Уважаемые коллеги! Существует несколько классификаций, форм и стадий алкогольной болезни печени. Но все гепатологи признают существование по крайне мере трех. Речь идет о стеатозе печени, гепатите и циррозе.

Иногда сюда включают гепатоцеллюлярную карциному, хотя прямое канцерогенное действие алкоголя не доказано. Скорее всего, он выступает в роли коканцерогена – способствует развитию действия других канцерогенных факторов. В первую очередь, гепатотропных вирусов.

Что касается алкогольного гепатита. Это, наверное, наиболее загадочная форма алкогольной болезни печени из-за крайней гетерогенности его вариантов: от латентных форм, которые обнаруживаются даже не при лабораторном, а при гистологическом исследовании, до тяжелейших форм, заканчивающихся фульминантной печеночной недостаточностью и характеризующихся крайне высокой летальностью.

В принципе, алкогольный гепатит можно делить на острый и хронический. Но ближе к истине, наверное, точка зрения, доминирующая в англоязычной литературе, когда гепатит подразделяется на тяжелый или легкой и средней степени тяжести (вторая группа). Совершенно разный прогноз у этих пациентов и совершенно разная тактика ведения.

Патогенез алкогольного гепатита представлен на данной схеме. Как вы видите, развитие алкогольного гепатита представлено несколькими звеньями. Здесь играет роль и окислительный стресс, и активация клеток воспалительного инфильтрата (как Т-клеточное звено иммунного ответа, так и B-клеточное).

Очень важное значение: в последнее время обсуждается повышенная кишечная проницаемость, бактериальная и эндотоксиновая транслокация. Совокупность этих процессов ведет к тому, о чем сейчас только что говорил Чавдар Савович: активация звездчатых клеток Ито и развитие фиброза. Конечно, только в том случае, если пациент до этого фиброза доживает, а не умирает на более ранних, доцирротических, стадиях алкогольной болезни печени от массивной гибели печеночной паренхимы посредством некроза и апоптоза.

02:32

Диагностика алкогольного гепатита, как и других стадий алкогольной болезни печени, непроста. Например, в отличие от вирусных гепатитов у нас нет некоего единого маркера в виде нуклеиновой кислоты вируса, который мог бы однозначно помочь поставить диагноз алкогольного поражения печени.

Диагностика должна быть комплексная. Она базируется на сборе анамнеза. При этом, как вы знаете, пациент далеко не всегда горит желанием рассказать на первом приеме врачу, сколько он на самом деле употребляет спиртных напитков. Очень важен опрос родственников, применение специального анкетирования, которое позволяет выявить латентную или явную алкогольную зависимость.

Помогают в диагностике стигмы алкогольной болезни печени, хорошо выявляемые при обычном терапевтическом осмотре пациента до пояса. Это facies alcoholica, мелкоразмашистый тремор, ничего общего не имеющий с астериксис «хлопающим» тремором, характерным для печеночной энцефалопатии.

Это яркие телеангиэктазии, которые практически не встречаются при других поражениях печени.

Гинекомастия, не всегда хорошая заметная у тучных пациентов, но часто выявляемая при назначении этим больным «Верошпирона», как препарата со стероидной структурой.

Полинейропатия, к которой относят и контрактуру Дюпюитрена.

Поражения других органов-мишеней – поджелудочной железы, сердца, почек, центральной и периферической нервной системы.

Это лабораторные данные. В общем анализе крови обращает на себя внимание макроцитоз эритроцитов, лейкоцитоз, иногда достигающий при тяжелом поражении печени степени выраженности лейкемоидной реакции.

Уровень аспарагиновой трансаминазы, как правило, существенно выше уровня аланиновой, потому что алкоголь вмешивается в метаболизм аланиновой трансаминазы.

Повышается уровень гаммаглутаминтранспептидазы, иммуноглобулина A и углевододефицитного трансферрина, если такое исследование проводится.

Наконец, при гистологическом исследовании весьма типичная картина, (которая, между тем, не позволяет провести надежного дифференциального диагноза с неалкогольным стеатогепатитом), представленная стеатозом, инфильтрацией с примесью ПЯЛ, обнаружением телец Мэллори и перивенулярным фиброзом. В отличие, например, от перипортального фиброза при вирусном гепатите.

04:53

Как я уже говорил, деление на острый и хронический алкогольный гепатит – это спорный дискутабельный вопрос. По-видимому, для клинициста наиболее важно установить два момента. Первый. Этиология: что это именно алкогольный гепатит, а не какой-либо еще. Определиться с тяжестью поражения печени, определяющей как прогноз, так и лечение.

В 2002-м году на одной из сессий Европейской Ассоциации по изучению печени в Мадриде были предложены такие критерии диагноза тяжелого алкогольного гепатита. Каждый из них не характеризуется специфичностью, но в совокупности они дают весьма яркую клинико-лабораторную картину.

В первую очередь, желтуха. Именно желтуха позволяет с первого взгляда хотя бы ориентировочно отличить тяжелый алкогольный гепатит от нетяжелого. К другим признакам относится лихорадка, выраженная гапатомегалия, анорексия, часто коррелирующая с тяжестью течения гепатита, коагулопатия, энцефалопатия, лейкоцитоз, резко выраженное преобладание активности аспарагиновой трансаминазы над аланиновой.

Кроме того, важное значение придается анамнестическим данным: употребление больших количеств алкоголя в последнее время нередко в форме истинного запоя или псевдозапоя, быстрое ухудшение клинико-лабораторных показателей по сравнению с исходными.

Как мы можем воздействовать на лечение алкогольного гепатита?

Если речь идет о тяжелом алкогольном гепатите, то, как уже говорилось, проблема бактериальной и эндотоксиновой транслокации очень активно дискутируется в настоящее время в литературе. Мы можем назначить пациенту антибиотики. В первую очередь, антибиотики не всасывающиеся (например, рифаксимин) и некоторые всасывающиеся (например, фторхинолоны), которые помогут уменьшить выраженность бактериальной и эндотоксиновой транслокации.

06:51

Мы можем воздействовать на выброс цитокина. Фактор некроза опухоли альфа. Это препараты группы глюкокортикостероидов: «Преднизолон», «Метилпреднизонолон» и пентоксифиллин, который ингибирует синтез фактора некроза опухоли альфа непосредственно в клетках Купфера.

Глюкокортикостероиды могут воздействовать на образование воспалительного инфильтрата (T- и B-клеточного). Наконец, они воздействуют в какой-то мере (опосредованно) на окислительный стресс.

Как я уже говорил, пентоксифиллин подавляет выброс фактора некроза опухоли альфа. Несколько лет назад активно обсуждался вопрос применения «Инфликсимаба». Сейчас этот препарат практически не применяется по данным показаниям, потому что резко повышает летальность от бактериальных инфекций.

Влияние на окислительный стресс. Антиоксиданты представлены весьма обширной группой разнородных препаратов: аденозинметионин, урсодезоксихолевая кислота. Проблема заключается в том, что оксидативный стресс при тяжелом алкогольном гепатите нередко бывает слишком массивным. Наше терапевтическое воздействие на него далеко не всегда эффективно.

Кроме того, при нетяжелом алкогольном гепатите это лечение нередко бывает запоздалым, что обусловлено поздней диагностикой алкогольного поражения печени. В конечном итоге ведет к прогрессирующим процессам фиброгенеза и формированию цирроза печени, на стадии которого пациенты чаще всего попадают в поле зрения врача.

Если мы ведем пациента с тяжелым алкогольным гепатитом, желтухой и коагулопатией, то необходимо всегда помнить, учитывая, что эти пациенты нередко поступают непосредственно из наркологических учреждений или прямо из дома после тяжелого запоя… Необходимо думать о коррекции трафологического статуса.

Общее правило – энергетическая ценность диеты должна составлять не менее 2000 ккал в сутки с содержанием белка приблизительно 1 г на килограмм массы тела даже при наличии у пациента печеночной энцефалопатии. В настоящее время, как вы знаете, пересмотрены представления об ограничении белка при печеночной энцефалопатии. Это ограничение рекомендуется только пациентам с тяжелой белковой интолерантностью.

09:20

При анорексии применяется зондовое или парентеральное питание. Нужно помнить, что оно хуже, чем пероральное.

Говоря о коррекции трафологического статуса, всегда обращаются к исследованию Mendelhall, которое продемонстрировало, что пациенты, употреблявшие самостоятельно более 3000 ккал в сутки, имели в 8 раз более низкую летальность, чем пациенты, которые принимали самостоятельно менее 1000 ккал в день.

Глюкокортикостероиды – препараты, прошедшие многочисленные рандомизированные контролируемые исследования. Между тем, до сих пор отношение к ним остается неоднозначным. При тяжелом алкогольном гепатите все-таки «Преднизолон» или «Метилпреднизолон» – это препарат выбора. Назначается он в средней дозировке. Это способствует, по данным одного из мета-анализов, повышению выживаемости пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом в текущую госпитализацию приблизительно в два раза.

При этом следует помнить, что таким больным необходим тщательный мониторинг инфекционных осложнений, ЖКК, гипергликемии и почечной недостаточности. Кроме того, к сожалению, различия по выживаемости между основной и контрольной группами нивелируются через 1-2 года из-за развития поздних осложнений цирроза.

Пентоксифиллин принимается перорально в высокой дозе – 400 мг три раза в день. Эта доза не всегда хорошо переносится пациентами, нередко вызывая тяжелую тошноту и рвоту. Комбинация с глюкокортикостероидами дискутируется. Развернутых исследований не проводилось.

Определенные надежды возлагаются на относительно новый антагонист рецептора фактора некроза опухоли: этанерцепт. Но с ним было проведено пока только одно-единственное исследование.

11:08

Несколько лет назад было продемонстрировано, что снижение билирубина по сравнению с исходным уровнем на 6-9 день лечения глюкокортикостероидами очень четко коррелирует с выживаемостью.

Как видно на этом слайде, если снижение билирубина произошло, то на 56-й день к выписке летальность – 11%. Если оно не произошло, она приближается к 60%.

Было предложено правило ведения пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом. Им назначается «Преднизолон» в стандартной дозе. Через 7 дней смотрится: если билирубин снизился по крайней мере на 25%, лечение «Преднизолоном» продолжается до месяца. Если не снизился, то переходят на лечение пентоксифиллином.

Дальше уже у пациентов, которые перенесли алкогольный гепатит, очень многое зависит от абстиненции. Если пациент бросает употреблять спиртные напитки, то цирроз у него развивается в 15%-20% даже при абстиненции безысходно существовавшего цирроза. Каждая атака алкогольного гепатита – это слишком выраженный удар по печени. Но двухлетняя выживаемость у них составляет 90%.

Если же пациент продолжает употреблять спиртные напитки, цирроз формируется в 40% случаев, а двухлетняя выживаемость составляет всего лишь 15%.

Мы справились с тяжелым алкогольным гепатитом. Что делать дальше? Пациент должен находиться под врачебным наблюдением, даже если он жестко соблюдает режим абстиненции, потому что нередко из персистирующих иммунных процессов болезнь его с той или иной скоростью прогрессирует.

В связи с этим мы обращаемся к препаратам гепатопротективной группы, обладающих антиоксидантными свойствами. Наверное, наиболее значимый с доказательной точки зрения – это исследование Mato, на которое ссылается весь мир. Оно представлено 123 пациентами с алкогольным циррозом печени. Большинство из них имело класс А или В по Чайлду-Пью. При этом у 84% цирроз был подтвержден гистологически. Половина этих пациентов получала адеметионин – хорошо нам известный препарат «Гептрал» – по 400 мг три раза в день перорально. Другая половина получала плацебо в аналогичной дозировке.

13:32

Мы видимо, что летальность у пациентов, которые на протяжении двух лет перорально применяли адеметионин, была в 2,5 раза ниже, чем у пациентов, которые получали плацебо. При этом следует помнить, что такие результаты были достигнуты только после того, как из конечного подсчета результатов были исключены пациенты с классом С по Чайльду-Пью. На данной стадии улучшить жизненный прогноз может только трансплантация печени.

Лечение фонового цирроза – это не тема моего доклада. Не буду на нем подробно останавливаться. При бактериальных инфекциях это различные препараты антибактериального ряда (как парентеральные, так и пероральные, как всасывающиеся, так и не всасывающиеся).

При гепаторенальном синдроме это, в первую очередь, массивные инфузии альбумина, а также применение некоторых вазоактивных веществ, трансплантация печени в рефрактерных случаях.

При портальной гипертензии это назначение диуретиков, альбумина, ?-блокаторов, эндоскопическое и хирургическое лечение.

При печеночной энцефалопатии – лактулоза, орнитин-аспартат и рифаксимин.

Дифференцированный подход к лечению алкогольного гепатита может быть представлен следующим образом. Клиницисту, как я уже вначале говорил, важно разделить алкогольный гепатит – тяжелый он или не тяжелый. Если он тяжелый (с желтухой и коагулопатией), значит, такому пациенту требуется комплексное лечение, представленное нутритивной поддержкой, «Преднизолоном» и/или пентоксифиллином. Назначение антибиотиков (в первую очередь – кишечных). Лечение осложнений фонового цирроза.

Если у пациента диагностирован легкий или среднетяжелый алкогольный гепатит, то на первое место здесь выходит абстиненция. Вы видите, даже не указана абстиненция у пациентов с тяжелым гепатитом, потому что им просто не до употребления спиртных напитков.

Больным с алкогольным гепатитом легкого или тяжелого течения, помимо абстиненции, требуется коррекция нутритивного статуса, если он нарушен и назначение препарата, целесообразного с точки зрения медицины, базирующейся на доказательствах. В первую очередь, аденозилметионин (препарат «Гептрал») в пероральной форме на протяжении длительного времени (несколько месяцев), а при наличии фонового цирроза – на протяжении нескольких лет.

16:02