ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Обратим ли фиброз печени: аргументы «за» и «против»

Павлов Ч.С.
11 Февраля 2013

Стенограмма лекции

Всероссийского Интернет Конгресса специалистов по Внутренним Болезням (день второй).

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Следующее сообщение – профессор Павлов Чавдар Савович. «Обратим ли фиброз печени». Пожалуйста.

(Демонстрация слайда).

Чавдар Савович Павлов, доктор медицинских наук, профессор (русский как иностранный):

– Спасибо, Владимир Трофимович.

Добрый день, уважаемые коллеги!

В своем выступлении Алексей Олегович коснулся тех механизмов, которые на сегодняшний день известны – очень тонкие механизмы развития фиброза печени. Моя задача во многом упрощена. Я в своем выступлении постараюсь сделать некоторый исторический ракурс тех исследований, которые были посвящены, в частности, исследованию фиброза печени и позволяют на сегодняшний день говорить о том, обратим ли данный фиброз или нет, исходя из современных наших достижений.

Еще раз (неразборчиво, 00:41) тот момент, где мы находимся, к чему стремимся, и когда можем говорить о тех результатах, которые мы ожидаем получить по лечению фиброза печени.

(Демонстрация слайда).

Итак, посмотрите, пожалуйста. Это слова Доната Семеновича Саркисова. Думаю, это один из классиков изучения (в частности, экспериментального) фиброза печени. Одна из тех работ, которые в дальнейшем послужили основой, в том числе, и для проведения так называемой близкородственной трансплантации печени. Почему. Потому что в свое время на основании этих экспериментов было доказано, что возможна гепатэктомия, возможна (неразборчиво) эктомия печени. В течение нескольких месяцев, соответственно, печень восстанавливает свои размеры и функцию, что и явилось основой для проведения близкородственной трансплантации печени.

Посмотрите, пожалуйста, что в свое время говорил Донат Семенович. Хочу вам напомнить, что в эту эру еще только что был открыт вирус гепатита Б, а о гепатите С мы не имели никакого представления. «Проблема выздоровления при хронических заболеваниях печени определяется двумя условиями: радикальным устранением причины страдания и обратимостью тканевых изменений, развившихся за время болезни».

Первая часть – это, безусловно, то, о чем только что говорил Алексей Олегович. Это все наши мероприятия, в том числе все современные схемы противовирусной терапии, лечение холецистических, аутоиммунных заболеваний, которые направлены на устранение этиологического фактора, повреждающего печень.

Второе направление, которое тоже активно на сегодняшний день развивается и обсуждается – это возможность воздействия на те тонкие механизмы развития фиброза, которые позволяют манипулировать, регулировать данный процесс.

02:36

(Демонстрация слайда).

Если исходить из тех сроков, параметров времени, которые на сегодняшний день известны. Очень хорошо известно… В частности, если говорить о фиброзе. Алексей Олегович говорил о фиброзе дофибротической стадии (это изменение, которое наблюдается), так и инициации процессов фиброгенеза в ткани печени.

Здесь представлена схема развития тех фиброзных изменений, которые мы наблюдаем у себя в клинике на различных стадиях. Хронических вирусных гепатитов на стадии развития цирроза печени, которые характеризуются тоже своими особенностями. Здесь указаны те реальные сроки возможности обратного развития фиброза печени. Еще раз повторюсь. Если мы успеваем устранить этиологический фактор, приведший к повреждению печени.

Если речь идет о стадии хронических вирусных гепатитов с различной выраженностью фиброза печени, то, соответственно, об обратном развитии фиброза печени можно говорить только лишь в том случае, если мы наблюдаем этот процесс в динамике, и он составляет примерно 10 лет. Если речь идет о развитии цирроза печени, когда (все понимаете хорошо) это уже качественно новая стадия развития фиброза (там запускаются механизмы, которые приводят к дальнейшему прогрессированию этого процесса), то обратное развитие возможно в течение 20-ти лет.

Конечно, если речь идет о далеко зашедших выраженных изменениях тканей печени, выраженного фиброза… Тогда, когда мы сталкиваемся со всеми осложнениями цирроза печени, такими как печеночная недостаточность, портальная гипертензия… Когда угроза развития жизнеугрожающих осложнений у наших пациентов велика – сами понимаете, что здесь, к сожалению, у наших пациентов возможности ожидать 20 лет реально нет. Поэтому, конечно, на сегодняшний день большая часть из этих пациентов поступает в лист ожидания на трансплантацию печени, которая является единственным радикальным способом устранить имеющееся заболевание.

04:55

(Демонстрация слайда).

Возможно ли прогнозировать развитие фиброза печени с применением современных генетических маркеров? Те показатели (о которых только что говорил Алексей Олегович), позволяющие нам выявить определенную категорию пациентов, у которых они подвержены большему риску прогрессирования фиброзных изменений в ткани печени.

(Демонстрация слайда).

Итак, давайте посмотрим. Конечно, за последние годы (как здесь показано) количество этих работ увеличивается. Хочу сослаться только на две работы. В частности, обратите внимание. Здесь основное количество работ было посвящено изучению хронического вирусного гепатита С. Две работы, которые очень редко в нашей стране цитируются.

Это работы (неразборчиво, 05:43) из Германии, которые показали достаточно большие выборки пациентов, которые были заражены в свое время вирусом гепатита С.

Эти пациенты не соблюдали режим. Они злоупотребляли (многие из них) алкоголем. Тем не менее, у этих пациентов не наблюдалось развитие фиброза печени. В группе выборки больных, которая составила 2 тысячи пациентов, примерно у 5% имелись выраженные стадии развития фиброза печени и цирроз печени. Давайте посмотрим, какие факторы могли повлиять на такое развитие заболеваний у этой группы пациентов.

(Демонстрация слайда).

На данном слайде, конечно, очень большое количество, в том числе, и тех пациентов, у которых не имеются прижизненно диагностированные хронические заболевания печени. У них наблюдается развитие фиброза печени, его различные стадии.

(Демонстрация слайда).

Вот этот слайд, который уже Алексей Олегович показывал. Здесь основные продуценты этого фиброза клетки. Не буду останавливаться на тех механизмах, которые он подробно осветил.

(Демонстрация слайда).

Данный слайд демонстрирует закономерность, которую мы наблюдаем у наших пациентов, в частности, у наших больных с хроническими вирусными гепатитами. Чем выше некровоспалительная реакция печени (в течение хронического заболевания наблюдаются такие периоды, когда мы имеем всплески этой некровоспалительной реакции в ткани печени, некроз, воспалительная реакция), то, соответственно, тем выше риск прогрессирования фиброза печени, тем выраженнее фиброзные изменения, с которыми мы сталкиваемся в клинической практике.

07:38

(Демонстрация слайда).

Иллюстрируя свои слова. Вот два пациента, которые находились под нашим наблюдением. Первый пациент, слева. Здесь обозначена небольшая некровоспалительная реакция в пределах портального тракта. Второй пациент (справа), у которого этот некровоспалительный инфильтрат заходит далеко за портальный тракт, распространяется на печеночную дольку. Соответственно, мы наблюдаем тяжелую картину с выраженной некровоспалительной реакцией хронического вирусного гепатита.

Конечно, если этих двух пациентов запустить по той «дороге», которую я только что показал – естественно, пациент слева будет двигаться с той же скоростью, с которой нормальный человек средней популяции.

Наш пациент, который справа – безусловно, у него риск прогрессирования фиброза печени, риск развития цирроза печени со всеми осложнениями данной стадии хронического заболевания печени. Он реален, и этот пациент, конечно, по этой «дороге» будет отставать.

(Демонстрация слайда).

Здесь представлены также несколько различных стадий некровоспалительной реакции. Несколько пациентов. Как вы видите сами, эти картинки позволяют оценить зависимость и от развития некровоспалительной реакции, соответственно, и риск прогрессирования хронического заболевания печени.

09:07

(Демонстрация слайда).

Схема, которую показывал Алексей Олегович – я останавливаться на ней не буду. Хотелось бы только сказать, что, кроме влияния на те этиологические факторы, которые приводят к повреждению печени, на сегодняшний день второе направление (о котором говорил сорок лет назад Донат Семенович) – это возможность активировать все регенераторные, компенсаторные механизмы печени.

На данном слайде представлены этапы инициации прогрессирования и депонирования фиброзных изменений в ткани печени. Они на сегодняшний день обсуждаются либо являются мишенями для современных средств лечения.

(Демонстрация слайда).

На данном слайде представлена как раз хронология тех изменений, которых я говорил. Некровоспалительная реакция в печени. В дальнейшем следует фиброз печени, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Еще раз обращаюсь к двум исследованиям, которые я вам процитировал, это авторы (неразборчиво, 10:15). Они, конечно, показали, что, в зависимости от наличия определенного набора генетических факторов, которые предрасполагают к определенному ответу некровоспалительной реакции, определенной выраженности этой реакции…

Безусловно, на сегодняшний день, прослушав лекцию Алексея Олеговича, мы можем говорить о том, что механизмы, которые стоят за этой некровоспалительной реакцией, обсуждаемы. Вклад каждого из этих механизмов мы можем оценивать, используя те достижения, которые имеем на сегодняшний день. К сожалению, это по большей мере экспериментальные работы. Поэтому я надеюсь, что в ближайшее время их достижения будут внедрены в нашу клиническую практику. Поэтому мы сможем у наших пациентов высказываться более четко в отношении определенных механизмов повреждения печени.

11:13

(Демонстрация слайда).

Вот то, о чем уже говорил Алексей Олегович. Это медиаторы, которые принимают участие в развитии прогрессирования фиброзных изменений в ткани печени. Они определены при различных нозологических формах (в частности, механическом гепатите С, при алкогольной болезни печени, при неалкогольной жировой болезни печени также).

(Демонстрация слайда).

Исходя из того, что было сказано выше, можно прогнозировать развитие, прогрессирование определенных нозологических форм. В частности, если говорить о хроническом вирусном гепатите, то, соответственно, набор генов, которые имеют экспрессию, направленную на стимулирование, прогрессирование хронических фиброзных изменений в ткани печени, будут приводить к быстрому прогрессированию фиброзных изменений и сокращению сроков развития соответствующих осложнений цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

В отношении набора, когда эти гены отсутствуют, имеем гены, которые мало подвержены развитию такой выраженной некровоспалительной реакции в ткани печени, то эти сроки прогрессирования болезни, соответственно, будут иметь другие параметры.

12:31

(Демонстрация слайда).

На данном слайде я привожу один из примеров. Это первый из генов, которые были открыты и обсуждались (их роль, наличие у наших пациентов), и которые позволяли прогнозировать темпы прогрессирования фиброзных изменений в ткани печени. Это такие гены, как (неразборчиво, 12:53) рецептора, и (неразборчиво, 12:57) рецептора четвертого типа.

(Демонстрация слайда).

На данном слайде представлены также опять клинические данные, говорящие о том, что мы имеем, по крайней мере, две категории пациентов, у которых, независимо от наличия таких факторов риска, как злоупотребление алкоголем, ожирение и так далее… В зависимости от набора тех генов, которые приводят к прогрессированию фиброза печени, мы четко можем говорить о двух группах пациентов.

Слева – группа пациентов, у которых фиброзные изменения, и они будут подвержены более высоким темпам прогрессирования. Справа – несмотря на наличие дополнительных факторов риска, пациенты будут менее подвержены этих изменениям.

(Демонстрация слайда).

Еще один ген, который на сегодняшний день очень активно обсуждается в свете последних достижений противовирусной терапии (в частности, у больных хроническим вирусным гепатитом С). Это одно из первых сообщений, посвященных этому гену. Также было показано, что его наличие, мутации, с одной стороны, позволяют прогнозировать ответ на противовирусную терапию у наших пациентов с определенными генотипами (в частности, с первым генотипом вируса). Также от этого генотипа данного гена мы имеем возможность прогнозировать те темпы прогрессирования фиброза печени, которые мы наблюдаем у наших пациентов.

14:28

(Демонстрация слайда).

Насколько обратим фиброз печени. Думаю, после того, как я привел те клинические данные, которые мы имеем (в частности, результаты морфологических исследований ткани печени, пункционная биопсия печени), вы спокойно можете ответить на данный вопрос. На сегодняшний день обсуждается возможность обратимости фиброза печени от самых выраженных стадий развития цирроза печени до минимального цирроза печени. Конечно, обсуждая все факторы, которые вносят свой вклад в прогрессирование данного осложнения хронического заболевания печени.

(Демонстрация слайда).

Итак, генетическая предрасположенность, факторы, которые мы сегодня обсуждаем. Влияние этиологического фактора. Распространенность, стадия фиброза печени. Давность существования фиброзной ткани. Тщательная оценка этих факторов позволяет говорить о том, что мы имеем возможность в клинической практике повернуть фиброз печени вспять и добиться его обратного развития.

На последнем месте – баланс металлопротеиназ и их ингибиторов (то, о чем уже говорил Алексей Олегович). Забегая немножко вперед, хочу сказать, что, к сожалению, последнее утверждение в клинике не нашло своего подтверждения. Почему. Потому что природа настолько тонко устроена, что соблюдение данного баланса профиброзных факторов, таких как тканевые ингибиторы металлопротеиназ, которые блокируют расщепление этой компонентов экстрасерулярного матрикса (что делают металлопротеиназы) – достичь такого тонкого баланса в клинической практике весьма сложно. На сегодняшний день – недостижимая задача.

16:25

(Демонстрация слайда).

Итак, устранение этиологического фактора (то, что мы говорили и обсуждали). Прием противофиброзных средств. Устранение профиброзных факторов, таких как курение, снижение веса. Это, безусловно, те мероприятия, которые на сегодняшний день вносят свой вклад в решение данной проблемы.

(Демонстрация слайда).

Генотерапевтические подходы на сегодняшний день (то, о чем коротко коснулся Алексей Олегович в своем докладе). Два подхода на сегодняшний день, которые обсуждаются. Хочу с вами поделиться данными, которые доступны в литературе. Оба подхода апробированы на животных моделях. Их клиническое применение, безусловно, связано с нехваткой знаний о механизме воздействия факторов развития фиброза печени, их тонких механизмах действия у человека.

(Демонстрация слайда).

Это одно из первых направлений и первое сообщение – «Обратное развитие цирроза печени», которое было опубликовано в 2008-м году в таком уважаемом журнале, как «Nature Biotechnology». Здесь речь идет о блокировании клеток Ито путем использования липосомной транспортной системы.

17:49

(Демонстрация слайда).

Исследователи блокировали белок теплового шока 47, который имеет специфическую связь с различными типами коллагена и является идеальным кандидатом для направленного воздействия на секрецию коллагеном клеток Ито. Использовалась липосомная транспортная конструкция, когда эта доставка иРНК в клетки Ито путем липосом витамина А была разработана. На данной модели было апробировано применение этих липосом. Были разработаны три экспериментальные модели фиброза печени.

(Демонстрация слайда).

На данном слайде представлено схематично, как включалась эта малая иРНК в липосому, и данная липосома доставлялась в ткани печени.

(Демонстрация слайда).

На данном слайде представлено их взаимодействие с шапероном 47-м.

18:52

(Демонстрация слайда).

Это результаты. Здесь опубликованы наши работы, в частности. Это второе направление, которое развивается. Оно изучает влияние и воздействие матриксных металлопротеиназ на процессе прогрессирования фиброза в ткани печени. Здесь представлены клинические данные.

(Демонстрация слайда).

Как видите, указаны стрелками коричнево окрашенные цитоплазмы у наших пациентов до лечения. Это больные с хроническими вирусными гепатитами. После проведения противовирусной терапии, соответственно, динамика этих металлопротеиназ.

(Демонстрация слайда).

Это результаты данной работы. Данные результаты послужили основой для проведения также нами определенной экспериментальной работы с целью моделирования этих процессов на животной модели. Мы здесь в качестве экспериментальной модели использовали мышиную модель и изучали воздействие на мышиной модели таких металлопротеиназ, как 1-го, 8-го типа, фактор роста гепатоцитов и урокиназу. Все это – генно-синтезированные вещества.

20:04

(Демонстрация слайда).

Здесь представлен дизайн нашего исследования, когда попытки терапевтического воздействия проводились как на фоне развития фиброзных изменений (дальнейшего развития токсического повреждения) так и после прекращения токсического воздействия у животных.

(Демонстрация слайда).

Были получены достаточно обнадеживающие результаты, говорящие о том, что у нас есть возможность стимулировать выработку металлопротеиназ. Опять повторюсь, это не означает, конечно, что такой уровень полученных концентраций металлопротеиназ (в том числе в ткани печени) будет говорить о том, что мы уже решили данную проблему. Что мы можем справиться с фиброзом печени. Если будет интересно, потом в плане дискуссии я расскажу, почему так считаю.

(Демонстрация слайда).

Это данные уже об экспрессии этих генов в печени и плазме здоровых мышей.

21:04

(Демонстрация слайда).

Заканчивая свое выступление, хотелось бы сказать, что, конечно, на сегодняшний день очень бурное развитие (в частности, генно-инженерное лечение) получило и в ряде стран Западной Европы. В Соединенных Штатах Америки проводится множество клинических исследований. Здесь красным отмечены те исследования, которые посвящены заболеваниям печени (в том числе гепатоцеллюлярной карциноме) с использованием генно-инженерных синтезированных препаратов.

(Демонстрация слайда).

Возвращаюсь к тому, с чего я начал выступление (слова Доната Семеновича). Проблемы на сегодняшний день – те закономерности, которые были представлены 40 лет назад.

  • Регресс фиброза печени растянут во времени.
  • Регресс фиброза выражен в исследованиях на животных более, чем у людей.
  • Отсутствует оптимальная стратификация риска прогрессирования фиброза печени. Думаю, что с использованием тех генетических маркеров прогрессирования фиброза печени мы на сегодняшний день подбираемся к решению данной проблемы.
  • Необходимость проведения биопсии для контроля фиброзных изменений на фоне лечения.
  • Отсутствие достоверных неинвазивных маркеров фиброза печени.

(Демонстрация слайда).

Итак, отвечая на вопрос, я буду солидарен с Алексеем Олеговичем, который в своем выступлении сказал, что, конечно, мы подбираемся уже близко к разгадке самых тонких механизмов фиброгенеза тканей печени. Но нам еще предстоит в ближайшее время ответственная работа.

22:52