ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Современные аспекты терапии функциональной диспепсии

Симаненков В.И.
16 Декабря 2013

Профессор Драпкина О.М.: – Мы приступаем к секции «Гастроэнтерология». И первое сообщение в этой секции сделает профессор Симаненков Владимир Ильич. Владимир Ильич, здравствуйте!

Профессор Симаненков В.И.: – Здравствуйте!

Профессор Драпкина О.М.: – Современные аспекты терапии функциональной диспепсии.

Профессор Симаненков В.И.: – Уважаемые коллеги! Естественно, в коротком сообщении я не смогу осветить все аспекты этого страдания, и постараюсь сосредоточиться на вопросах терапии. И, тем не менее, несколько слов вначале о том, что же это за дефиниция такая? Потому что в МКБ-10 никакого диагноза функциональной диспепсии нет. Есть рубрики: К30 Диспепсия, К31 Функциональное расстройство желудка и К29 гастрит. У нас ещё есть в МКБ-10 рубрика Ф, и там есть соматофорные расстройства. Но думаю, что гастроэнтерологи и терапевты не так часто заглядывают в этот раздел МКБ-10.

В то же время, посмотрите, отечественные данные глубокоуважаемого директора нашей школы, нет, научного руководителя, академика Ивашкина, западные данные о том, что почти у трети населения имеется функциональная диспепсия. А посмотрите ещё на этот слайд. По западным данным, у лиц старше 65-ти лет, у четверти функциональная диспепсия. Я нередко на циклах усовершенствования спрашиваю докторов: «Кто поставил за последний год диагноз функциональная диспепсия?». И очень редко поднимаются руки. То есть, уважаемые коллеги, в нашей стране зачастую диагноз «функциональная диспепсия» тонет в диагнозе «хронический гастрит». Я, может быть, этого ещё коснусь.

Если взглянуть на старые данные, то в XVIII веке ещё связывали синдром диспепсии с нервными расстройствами, с ипохондризацией больных с истериформными расстройствами. И один из лидеров функциональной гастроэнтерологии американский профессор Дак Дроссман, который является профессором по двум специальностям, по психиатрии и по гастроэнтерологии, ещё с 98-го года начал формулировать свою биопсихосоциальную модель. И в последних римских критериях III она также представлена. И обратите внимание на личностные особенности, стресс, моторные расстройства, секреторные нарушения, хеликобактер. Но в последние годы оказалось, в ряде исследований было показано, что и генетика имеет определённое значение. Это то, что я сказал, на другой просто картинке других авторов, но суть та же самая.

Так вот по поводу генетики. Работа 11-го года проанализировала целый ряд генетических предпосылок, и что же оказалось, что генетически передаётся особенность функционирования медиаторных систем. И в первую очередь речь идёт о серотонинергической и катехоламиновой системе. Это очень любопытно, поскольку говорит о точках приложения ряда лекарственных средств.

Насколько же значима функциональная диспепсия для человека? Было установлено, что степень снижения качества жизни сопоставима с бронхиальной астмой и ВЗК – воспалительными заболеваниями кишечника. То есть, казалось бы, органического субстрата или вообще нет, или он минимально выражен, а качество жизни существенно снижается в связи с симптоматикой, связанной с болями, с чувством переполнения желудка и т.д. И к чему же приводит длительный болевой синдром, длительный диспептический синдром? Он приводит к тому, что развиваются личностные расстройства и развивается тревожно-депрессивная симптоматика. И санкт-петербургская профессор, психиатр Нина Павловна Ланчакова, ещё в 2007-м году показала, что дифференцированное использование психотропных препаратов повышает эффективность лечения многократно. Здесь представлены основные варианты моторики, которые наблюдаются при функциональной диспепсии. И обратите внимание, зачастую речь идёт именно о десинхронозе, о том, что вот эта согласованное изменение тонуса сверху вниз желудка антрального отдела, пилоруса, луковицы и т.д., нарушаются, и кроме того, могу возникать дуоденогастральные рефлюксы и гастроэзофагеальные рефлюксы. То есть речь идёт в первую очередь о секреторно-моторной диссоциации и дизритмии.

Теперь вот проблема, которая до конца не решена – проблема соотношения функциональной диспепсии и хронического гастрита. В начале своего доклада в сообщении, я уже говорил, что у нас в стране решается вопрос в пользу диагноза «хронический гастрит», а в западноевропейских странах, даже при наличии признаков гастрита морфологических, остаётся диагноз «функциональная диспепсия». Именно поэтому эпидемиологические сопоставления крайне затруднительные. Я вынужден высказать свою точку зрения, потому что обычно в докладах мы оперируем результатами консенсусов, результатами классификаций, и результатами исследований, проведённых в русле доказательной медицины. Мне представляется, что вероятно должны в диагнозе присутствовать оба термина – и гастрит, и диспепсия. Почему же нельзя остаться только в рамках диагноза «гастрит»? Представляется, что хронический гастрит специфической симптоматологии не имеет. Ещё раз подчёркиваю, это позиция вашего покорного слуги, она не претендует на окончательность и бесспорность.

В римских критериях к диспептическому синдрому отнесли только 3 синдрома: это чувство переполнения в эпигастрии после еды, раннее насыщение, боли или жжение в подложечной области. И определена новая продолжительность клинических симптомов.

Уважаемые коллеги, какого характера вот это описание «3 последних месяца на протяжении 6-ти месяцев»? Договорное, консенсусное – эксперты собрались и договорились. На данный момент этот консенсус работает, но это совершенно не значит, что пройдёт какое-то время, и наши представления изменятся, и наши критерии изменятся. То есть, ещё раз подчёркиваю, что Римские критерии III носят характер договорный, консенсусный.

Теперь поговорим с вами о терминологии. Многие коллеги, которые сейчас находятся в режиме онлайн, они знают, что появились новые 2 термина. Это синдром эпигастральной боли - ЭБС, и постпрандиальный дистресс-синдром - ПДС. Вот они представлены здесь тоже. Что касается эпигастрального болевого синдрома, то мне кажется, что это у нас не вызывает внутреннего напряжения и неприятия. А вот что касается термина «постпрандиальный дистресс-синдром» - это достаточно дискуссионный термин, потому что, если вспомнить Ганса Селье и его понимание термина дистресс, то речь идёт о выраженном, тяжёлом стрессе, к которому трудно адаптироваться. Можем ли мы это чувство переполнения и тяжести в эпигастральной области, возникшее после еды, называть дистресс-синдромом? Наверное, с некоторой долей условности. Во всяком случае, уважаемые коллеги, мы с вами имеем на данный момент этот консенсус, и вероятно, будем пользоваться двумя этими вариантами диагноза синдрома диспепсии.

Теперь ещё один дискуссионный момент – это соотношение функциональной диспепсии и СРК. Во всех критериях нарушение стула исключает функциональную диспепсию, и наоборот. Но в жизни перекрёст и коморбидность встречаются чрезвычайно часто. У 2/3 больных имеются симптомы, относящиеся к функциональной диспепсии, я имею в виду больных с СРК. То есть, вероятно, уважаемые коллеги, речь идёт о том, что нередко моторно-секреторные и дизрегуляторные нарушения касаются, как верхних отделов, так и нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Это ещё одна иллюстрация, насколько условны критерии исключения.

Теперь давайте плавно переходить уже к терапии. Времени немного, и надо, так сказать, двигаться дальше. В чём сложности оценки эффективности лечения функциональных расстройств? Да в том, что они не являются фатальными, и конечные точки – продолжительность жизни и смертность, отсутствуют. Мы много занимались этой проблемой, и вот у меня была аспирантка Юлия Михайловна Гоуман, и разбирались, на что же нам опираться, оценивая эффективность терапии. И пришли к выводу, что нам нужно ориентироваться на глобальное улучшение, на динамику клинических симптомов, и на динамику показателей качества жизни. Это корреспондируется и с тем, что есть в зарубежной литературе.

Какова же цель лечения функциональной диспепсии? Ещё в 2001-м году Владимир Трофимович Ивашкин писал, что основная цель лечения больных с функциональной диспепсией – улучшение объективного и субъективного состояния, включая устранение болей и диспепсических расстройств. И в определённой степени это отвечает тому, что было написано ранее.

Когда я готовился к этому сообщению, вообще, занимался функциональной диспепсией, естественно, как и многие из вас, я обратился к обзорам Кохрановской библиотеки, произношение этого слова по-разному бывает, неважно, и я обнаружил 38 обзоров, посвящённых функциональной диспепсии. Там разные аспекты анализировались, но меня интересовала, естественно, терапия. И вот здесь представлены основные 6 обзоров, которые были посвящены лечению. И вы видите, что же анализировалось? Роль прокинетиков при функциональной диспепсии, влияет ли эрадикация хеликобактер пилори на неязвенную диспепсию, как вообще лечить неязвенную диспепсию, помогает ли акупунктура, помогают ли антидепрессанты и транквилизаторы, и наконец, помогает ли китайская народная медицина при функциональной диспепсии. Я, вероятно, в этом сообщении не буду касаться вопросов традиционных подходов акупунктуры и китайской медицины, а больше коснусь остальных пунктов.

Каковы же основные лекарственные подходы в терапии функциональной диспепсии? Вот тут, уважаемые коллеги, про лекарства написано. Но по моему глубочайшему убеждению, если ваш пациент не изменил образ жизни, то вы можете ему назначать какое угодно количество лекарственных средств, это кардинальным образом не изменит течение заболевания. А что значит образ жизни? В первую очередь, это, конечно, диетические рекомендации и, прежде всего, мне представляется чрезвычайно важным, чтобы пациент не ломал стереотипию питания, которая выработалась веками в данном регионе и т.д. Функциональная диспепсия – это дизритмия. Значит, дизритмии нужно противопоставить ритмику, ритмику питания и по объёму, и по качеству.

Переходя к лекарственным средствам, я хотел бы отметить одну важную деталь. Смотрите, первым пунктом при эпигастральном болевом синдроме представлены кислотосупрессивные лекарственные средства, и в первую очередь, ингибиторы протонной помпы и Н2-блокаторы. Прямых сравнительных исследований этих двух групп мало, но при функциональной диспепсии существенного преимущества ингибиторов протонной помпы над Н2-блокаторами не показано, в отличие от других кислотозависимых заболеваний. И это понятно, ведь при функциональной диспепсии истинной гиперсекреции соляной кислоты нет. Показано, что ночью у них больше вырабатывается соляной кислоты, постпрандиальная выработка ионов водорода отличается от здоровых и т.д. Но всё же исследований, в которых использовались бы ингибиторы протонной помпы, конечно, больше за последние годы.

По дозировкам надо сказать, что, конечно, это не те дозы, которые мы используем при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или в ходе эрадикационной терапии, мы здесь используем или половинные дозы, или обычную дозу. Если брать за точку отсчёта, например, омепразол, то значит или 10 или 20 миллиграмм в сутки, это, как правило, достаточно. При постпрандиальном дистресс-синдроме ключевой группой лекарственных средств, конечно, являются прокинетики, и о них поговорю чуть поподробнее.

Что касается комбинированной терапии – да, сейчас достаточно много лекарственных средств, в которых комбинируют или ингибитор протонной помпы и прокинетик, или ингибитор протонной помпы и антацид, всасывающийся чаще. Но дело в том, что тогда мы немножко отодвигаемся к дифференцированной терапии. По поводу эрадикационной терапии мы скажем чуть пониже.

По поводу психофармакотерапии. Уважаемые коллеги, на нашей кафедре психофармакологические средства, которые используются в клинике внутренних болезней, изучаются уже долгие годы. И нами было показано, что когда мы используем, например, антидепрессант, анксиолитики в клинике внутренних болезней, мы не только позитивно влияем на психологические особенности пациента, но и меняем течение соматического страдания. Поэтому (но больше работ, конечно, по антидепрессантам) была показана достаточно высокая эффективность антидепрессантов при функциональной диспепсии. Шире всего, конечно, используется 2 группы антидепрессантов. Это трициклические антидепрессанты, в качестве примеров можно назвать азафен, аминотриптилин в малых дозах, и, так называемые, серотонин-позитивные антидепрессанты, то есть препараты, которые влияют на реаптейк, на обратный захват серотонина. Это эсциталопрам, это сертралин и ряд других препаратов.

В чём тут особенность? Трициклики – они обладают дополнительным, холинолитическим действием, поэтому их более выгодно назначать при эпигастральном болевом синдроме. А серотонин-позитивные, из названия понятно, они стимулируют моторику, поэтому их более выгодно назначать при постпрандиальном дистресс-синдроме.

Сейчас нет времени обсуждать долго, может гастроэнтеролог и терапевт назначать их, не может, моя точка зрения, так же, как это отражено в документах МОЗ – может. Но просто нет времени на этом останавливаться долго.

Вот здесь представлены основные прокинетики. И вы видите, уважаемые коллеги, что проблема многих новых препаратов, да и не очень многих, это влияние на сердечно-сосудистую систему. Тот, кто работает подольше, помнит, с каким удовольствием использовался цизаприд в своё время, и что получилось. Получилось, что, к сожалению, он влияет на QT, удлиняет его и приводит, или может приводить, к нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Та же ситуация получилась с тегасеродом.

Что же у нас с вами в арсенале? Вот у нас есть метоклопрамид, к сожалению, он вызывает экстрапирамидные нарушения, сонливость и утомляемость, поэтому сейчас он используется чаще, как антиэметик. У нас с вами есть домперидон, и первоначально мы, вообще, надеялись, что он является чисто периферическим препаратом. Но по мере накопления нашего опыта клинического, появились сообщения о возможности развития таких нежелательных явлений, связанных с тем, что на фоне блокады D2, дофаминергических рецепторов, второго типа рецепторов, происходит повышение уровня пролактина с возможностью галактореи, нарушения менструального цикла и гинекомастии. Вот его клинический эффект. Он повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает аккомодацию и т.д.

Что касается цизаприда – я сказал. Мозаприд – есть у нас надежды на этот препарат, но вы видите, что, к сожалению, он у ряда больных вызывает синдром цитолиза и повышает уровень триглицеридов.

И наконец, пожалуй, последнее на нашем фармацевтическом рынке – это прокинетик итоприд. Вы видите, что он двойного действия, он блокирует так же, как другие прокинетики, дофаминергические рецепторы второго типа, и одновременно блокирует холинэстеразу, и за счёт этого увеличивается активность аденилатциклазы в гладкомышечных клетках и возникает усиление двигательной активности. Почему же итоприд действует в основном на верхние отделы желудочно-кишечного тракта? Дело в том, что плотность D2-рецепторов в верхних отделах выше. Вот на этой схемке тоже представлены основные механизмы его действия. Уважаемые коллеги, много что упирается в ацетилхолин, так что ацетилхолин всё равно один из ключевых медиаторов сокращений.

У нас с вами есть, уважаемые коллеги, 2 препарата итоприда. У нас есть брендовый препарат и дженерик Итомед. И естественно, возникает вопрос: насколько они эквивалентны? Как вы знаете, существует 3 вида эквивалентности: фармакологическая, биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность. По мнению регулирующих органов, таких, как Food and Drug Administration – FDA, и европейского медицинского агентства – EMEA, биоэквивалентность предполагает терапевтическую эквивалентность. Пока прямых сравнительных исследований нет, но они планируются, и тогда мы получим данные и о терапевтической эквивалентности или неэквивалентности. Нельзя загадывать, но представляется, что наличие биоэквивалентности – это предпосылка.

Вот, уважаемые коллеги, побочные эффекты. Почему их довольно много? Потому что качественный препарат и нормальная фармкомпания должна вставлять в инструкцию по применению все нежелательные явления. Если мы посмотрим, аллергические реакции, чаще это речь идёт о крапивнице. Более тяжёлых я не видел.

Что касается противопоказаний. Почему до 16-ти лет нельзя? Почему беременных и лактирующим нельзя? Только потому, что нет исследований. Вы знаете, что проведение исследований у беременных, у лактирующих – это практически не разрешается никогда.

Уважаемые коллеги, достаточно много исследований итоприда. Вы видите, доказана эффективность. Да, а я завершаю свой доклад. И уважаемые коллеги, что бы я хотел подчеркнуть в конце своего доклада? Маастрихт-3 говорит, что в странах с высоким уровнем распространённости хеликобактера, нужно у больных с функциональной диспепсией проводить эрадикацию. Надеемся ли мы с вами, что эрадикация кардинальным образом улучшит течение функциональной диспепсии? Наш клинический опыт говорит, что это не так. Я вас благодарю за внимание!