ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Клинический разбор. Трудный выбор антитромбоцитарной терапии у пожилого пациента

Драпкина О.М.
17 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы перейдем к следующей лекции. Я предлагаю вам, уважаемые коллеги, клинический разбор пациента, который на самом деле доставлял нам много, не могу сказать, что неприятностей, но много хлопот. В течение долгого времени он наблюдается в нашей клинике, в отделении кардиологии он был. Ему тогда было 50 лет, сейчас уже прошло, плюс к этому надо прибавить 6 лет. История его очень интересная, но и мы видим уже по жалобам, что это пациент с серьезной сердечной недостаточностью, потому что он предъявлял жалобы при поступлении. Это уже было не первое с ним знакомство, наверное, второе-третье, потому что его стадии компенсации длились очень коротко. И вот, в 2007 году он предъявлял жалобы на одышку смешанного характера в покое, усиливающуюся при минимальной физической нагрузке, отеки голени, общую слабость, головокружение, эпизоды слабости, связанные со снижением уровня артериального давления до 90 и 60 миллиметров ртутного столба. И периодически возникающую боль за грудиной, иррадиирующую в левую руку, купирующуюся приемом нитратов. Вот его анамнез. На самом деле, очень много всего с ним происходило.

Уже с 1985 года, то есть в молодом возрасте, он отмечает высокие, очень высокие цифры артериального давления. Артериальное давление доходило до 200 и 100 миллиметров ртутного столба. При этом, уже где-то через год стала присоединяться одышка при значительной физической нагрузке и иногда была боль за грудиной. Надо сказать, что в это время больному было несколько больше, чем 30 лет. И в 1995 году был диагностирован стеноз правой почечной артерии, и этим объяснили врачи его артериальную гипертензию. В 1996 году случается событие, которое, как вы потом увидите, практически перевернуло его жизнь. У него была закрытая травма грудной клетки. Даже травма была какой-то казуистической, непонятной. На него упал холодильник. Как это произошло? Он переезжал, принимал холодильник из кузова машины и не смог сгруппироваться или не хватило силы рук, на него упал холодильник, то есть была серьезная закрытая травма грудной клетки. И через 3 дня у него был диагностирован инфаркт миокарда, через день – острое нарушение мозгового кровообращения, была дизартрия и гемипарез, и затем появились эпизоды кровохарканья.

Понятно, что он был уже тогда госпитализирован, и была диагностирована тромбоэмболия легочной артерии, то есть как бы три атеротромботических события: инфаркт, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии. Он был госпитализирован в стационар, ему немного стало легче, потому что была обычная терапия, направленная на снижение явления сердечной недостаточности. Затем было проведено шунтирование правой почечной артерии и с этого времени, с 1998 года, давление у него практически нормализовалось, естественно, все равно, принимал антигипертензивные препараты.

Что происходит дальше? Вы видите, уважаемые коллеги, что у него есть уже 3 доказанных эпизода тромбоэмболии легочной артерии, они проявляются одышкой, эпизодами кровохарканья. Кроме того, вдруг при обследовании у него отмечается гепатоспленомегалия, причем даже больше спленомегалия. Был выявлен вторичный эритроцитоз на фоне стеноза почечной артерии, как мы тогда уже думали, что это на фоне стеноза почечной артерии. И с явлением почечной недостаточности, выраженной сердечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности 2Б-стадии. Он поступает в клинику уже повторно и, собственно говоря, диагноз нам практически ясен. Единственное непонятно – как у молодого человека на протяжении такого не очень большого периода времени развивается столько фатальных событий: и инсульт, и инфаркт, и повторная тромбоэмболия легочной артерии, и кое-что еще, о чем я скажу чуть ниже.

Вот наш пациент, так болело у него, скажем так, сердце. И при объективном исследовании можно было выделить несколько синдромов: синдром хронической сердечной недостаточности, синдром кардиомегалии, чуть ниже я покажу, что все камеры сердца у него были расширены, и синдром гетероспленомегалии.

В 2005 году, когда первый раз мы с ним познакомились, его показатели были следующими. Левое предсердие составляло практически 7 сантиметров. Левой желудочек – 7,2 сантиметров. У него не было гипертрофии. Правое предсердие тоже было большое – 5x7 и правый желудочек тоже расширен. То есть речь идет о дилатации всех полостей сердца, о дилатационной кардиомиопатии. Фракция выброса на тот момент составляла 39% и было выраженное повышение давления в легочной артерии, он практически не мог ходить, он задыхался, и малейшее движение в кровати вызывало у него одышку. Мы выявили диффузный гипокинез, зоны гипо- и акинеза, выраженной гиперэхогенности миокарда в области задней стенки в среднем и верхушечном отделах.

Еще были некоторые находки. Я сразу хочу сказать, что при объективном исследовании поражал своей интенсивностью систолический шум на верхушке, который проводился и в левую аксиллярную область, и на всю область сердца. Но было понятно, что этот систолический шум обусловлен митральной недостаточностью. Но причиной этой митральной недостаточности была неясна. Хотя, учитывая факт того, что на него упал холодильник с приличной высоты, и была закрытая травма грудной клетки, конечно, мы предположили отрыв хорды митрального клапана. И вот так выглядел митральный клапан. Створки его были уплотнены, мелкий кальцинат в основании задней створки. Отмечалась избыточная подвижность свободного края в средней части передней створки с таким эффектом «проваливания» в полость левого предсердия и регургитация составляла четвертую степень.

Что касается аортального клапана, то створки были уплотнены, склерозированы, но функция не была их нарушена, а трикуспидальная регургитация тоже была выражена 3 степени. И все это тоже опосредовалось в аускультативный феномен симптома Риверо-Корвальо, систолический шум у мочевинного отростка, который усиливался при глубоком вдохе.

Также и при ультразвуковом исследовании брюшной полости, мы нашли находки, которые требовали от нас какого-то объяснения. У него была большая селезенка, у него была увеличенная печень. Печень мы часто видим увеличенную у больных с сердечной недостаточностью, а селезенка – нет. Причем отмечалась выраженная деформация селезенки с наличием втяжений и контуров. Структура ее была неоднородная, в области верхнего полюса отграниченная зона неправильной формы, с неоднородным строением, отличимым от других частей селезенки. Говорили, что это кисты селезенки, которые могли быть следствием тромбоза в селезенке. То есть еще один какой-то тромбофилический статус.

Мы провели, конечно, компьютерное томографическое исследование тоже в 2005 году. И оно, в принципе, подтвердило все то, что было видно при ультразвуковом исследовании. Селезенка была увеличена, она оттесняла левую почку медиально и книзу. Наружный контур селезенки был несколько деформирован. И нам дали заключение: компьютерные признаки кардиомегалии, легочной гипертензии, и был выявлен тромбоз нижней полой вены, и кисты селезенки, наиболее вероятно, постинфарктной природы. Вот, собственно говоря, такие синдромы у этого пациента были. И состояние пациента было тяжелым.

Соответственно, все это заставило нас очень внимательно исследовать его систему гемостаза. Поскольку, еще раз хочу сказать, и инфаркты, и рецидивирующие тромбы эмболии, и нарушение мозгового кровообращения, и инфаркты селезенки, тромбоз нижней полой вены, конечно, говорил, что у молодого человека что-то должно быть не в порядке в системе гемостаза. Мы кое-что нашли, например, агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, была повышена. Был повышен Fm-тест, то есть, снижение коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов и тенденция к активации процессов свертывания крови.

Мы пошли дальше и стали анализировать по данным литературы, какие же наиболее частые причины множественных тромбозов у больного могут быть. К тому времени ему уже исполнилось 50 лет, уже прошло 2 года, как он был у нас под наблюдением. Понятно, что не все время лежал, мы его отпускали, он снова госпитализировался. И мы сначала исследовали волчаночный антикоагулянт, все это было в пределах нормы. Кроме того, мы исследовали цистеин и обнаружили гипергомоцистеинемию. Гомоцистеин составлял 31 микромоль на литр. Мы также обратились к генетику, посоветовались, почитали литературу и решили пойти на исследование полиморфизма генов системы свертывания крови. И оказалось, что наш пациент был гомозиготен по ингибитору активатора плазминогена, он был гетерозиготен по ферменту, поведение которого очень важно в плане объяснения гипергомоцистеинемии, а именно, метилентетрагидрофолатредуктазы, и по седьмому коагуляционному фактору он тоже был гетерозиготен. То есть, если рассмотреть хорошо известный метаболизм гомоцистеина, собственно говоря, гомоцистеин рассматривается как суррогатный пока еще фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. После этого обследования все встало на свои места, у него был дефект в ферменте метилентетрагидрофолатредуктазы. На этой схеме мы видим, что если есть этот дефект, то гомоцистеин должен в норме накапливаться и образуется цистеин. Очень важный здесь фермент – цистатион-бета-синтаза. Так как был дефект в системе метилентетрагидрофолатредуктазы, то гомоцистеин не мог превращаться в цистеин, увеличивалось количество гомоцистеина и, соответственно, изменения функции эндотелия у этого пациента было, и мы клинически видели последствия изменения этой функции. Как я уже сказала, склонность к тромбозам различной локализации.

Причины гипергомоцистеинемии могут быть очень разные. Генетические дефекты, казалось бы, самые частые причины – это мутации гена цистацион В-синтазы, частота ее приведена. У нашего пациента была мутация гена MTHFR. Кроме того, в принципе, очень часто мы видим гипергомоцистеинемию, например, у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем. Готовясь к лекции, мне попались очень интересные данные, например, что злоупотребление кофе тоже приводит к повышению уровня гомоцистеина, но в этом разборе были такие дозы более 6 чашек в день. Это более 600 миллиграмм кофеина. Заболевания почек – и это у него тоже было. Онкологические различные опухоли, раки различной локализации, сахарный диабет, псориаз, острая фаза инфаркта миокарда и остальное: пожилой возраст, менопауза, курение, алкоголь, гиподинамия – это не подходило к нашему пациенту. Клиническое значение гипергомоцистеинемии давно доказано. Некоторые данные статистики приведены на этом слайде. Например, повышение гомоцистеина на 25% ведет к повышению частоты возникновения ИБС на 11%, а инсульта – на 19%. Каждое повышение на 5 микромоль на л приводит на 60 и 80% увеличения заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом. В этот мета-анализ вошли, например, данные по четырем тысячам человек, данные 1995 года. У таких пациентов на 12%, например, если повышен гомоцистеин, в три раза повышается развитие инфаркта миокарда. И я уже сказала, что основное – это изменение функции эндотелия. Причем сначала изменяется функция эндотелия, а потом уже деструкцию эндотелия, скажем так, «залепляют» заплаткой. Какой «заплаткой»? Это холестерин, это липопротеиды низкой плотности, это все то, что течет в русле этого пациента.

И вот в 2007 году состояние мы его рассматриваем средней тяжести. У него есть цианоз губ, отеки голеней, в легких незвучные влажные мелкопузырчатые хрипы с обеих сторон. Тоны сердца у него ослаблены, есть «ритм галопа», систолический шум на верхушке с проведением в подлопаточную область, акцент 2 тона над легочным стволом, частота сердечных сокращений – 72 удара в минуту и уже тенденция гипотензии, 100 и 70 миллиметров ртутного столба.

В лабораторных анализах нормальный уровень эритроцитов, нормальный уровень гемоглобина. У него несколько повышен уровень креатинина и скорость клубочковой фильтрации соответствовала третьей стадии хронической болезни почек. У него несколько повышена мочевая кислота и был высокий калий с последующей нормализацией. В динамике анализы мы тоже взяли.

Больной, естественно, принимал Варфарин, и на фоне применения Варфарина у него колебался уровень МНО от 2 до 1,7. На электрокардиограмме мы видели все те подтверждения выраженной кардиомегалии, мы видим, что электрическая ось сердца больше смещена вправо. Мы видим больше правограмму. Блокада правой ножки пучка Гиса, но при этом, что удивительно, сохраняется пока еще синусовый ритм, хотя вот-вот, наверно, пациент должен сорваться в фибрилляцию. Обратите внимание, какие зубцы П. Они и широкие, и высокие, и в отведении В1 очень выражена отрицательная фаза П, что, в общем, говорит о том, что, скорее всего, превалируют черты П-митрале, хотя и П-пульманале здесь тоже есть. Мы повторили эхокардиографию, и, в принципе, существенной разницы не было. Немножко подросла фракция выброса левого желудочка, потому что он очень скрупулезно выполнял все наши рекомендации в плане медикаментозной терапии, но эта вот регургитация и митральная, и трикуспидальная, конечно, создавала все условия для того, чтобы и предсердия расползались, и затем желудочки этого пациента тоже расползались.

Вот такой длинный клинический диагноз мы ему поставили. Мы решили, что у этого пациента есть два сочетанных заболевания: ишемическая болезнь сердца с постинфарктным кардиосклерозом и травматическим отрывом хорды передней створки митрального клапана, и наследственная тромбофилия, монозиготное состояние по ингибитору активатора плазминогена, гетерозиготное состояние по метилтетрагидрофолатредуктазе и по седьмому фактору свертываемости крови, гипергомоцистеинемия. И соответствующие осложнения, наиболее серьезными из которых была, конечно, хроническая сердечная недостаточность.

Мы проводили стандартное лечение, и на фоне терапии состояние его улучшилось, несколько сократилась печень, уменьшился цианоз губ, уменьшились отеки голеней, но течение заболевания было следующим. Мы несколько раз этого пациента демонстрировали и выставляли, скажем так, на клинический разбор, который в нашей клинике проводится регулярно. И консилиумом было решено, что ему, конечно, необходимо хирургическое пособие. Не все хирурги, скажем так, хотели его взять, но все-таки нашли хирургов, которые его взяли и сделали операцию. Ему протезировали митральный клапан, ему сделали пластику трикуспидального клапана, ему ушили ушко, ему провели аортокоронарное шунтирование задней ветви межжелудочковой правой коронарной артерии и, после этого, встал вопрос, особенно с его тромбофилией: какую антитромбоцитарную терапию ему применять?

У него были все показания к двойной антитромбоцитарной терапии: Аспирин и Клопидогрель. Мы знаем, что антитромбоцитарных препаратов, в принципе, становится больше, но пока Тикагрелор и Прасугрель, не могу сказать, что они очень доступны в нашей рутиной практике. Поэтому аспирин с Клопидогрелем, но, конечно, у такого пациента риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне применения двойной антитромбоцитарной терапии крайне высок. Он и других пациентов с меньшими факторами риска высок, возрастает в 15 приблизительно раз риск желудочно-кишечных кровотечений. И, конечно, вставал выбор о том, как защитить его желудочно-кишечный тракт. Более того, надо себе признаться, что этому пациенту была показана и тройная антитромбоцитарная терапия. То есть, у него был стенд в почках, у него было АКШ, у него был искусственный клапан, у него была пластика другого клапана, и он дал несколько пароксизмов фибрилляции предсердий, поэтому у пациента, по рекомендациям, должна была проводиться тройная антитромбоцитарная терапия.

Обратимся к рекомендациям. Что делать? Рекомендации 2011 года. В принципе, эти рекомендации стали достаточно спешно создаваться, потому что до этого возник вопрос о том, что, наверное, не все ингибиторы протонной помпы одинаковы. И были получены некоторые данные в плане Омепразола, что последний снижает антитромбоцитарную активность Клопидогреля, и поэтому были проведены мета-анализы. Их было несколько, которые то показывали, то не показывали, то находили, то не находили какие-то определенные связи. Но рекомендации гласят следующее:

Данные по клинической значимости взаимодействия Клопидогреля и ИПП неоднозначны;

Эффект Празугрела не зависит от ингибиторов протонной помпы, то есть, любой можно назначить и Прасугрель. И тогда, вроде как, ничего и не должно быть;

Ингибиторы протонной помпы (желательно не Омепразол) показаны больным с острым коронарным синдромом совместно с двойной антитромбоцитарной терапией;

Если все-таки случается незначительное кровотечение, то кардиологи считают, то прекращение терапии, особенно, когда высок риск тромбоза или ретромбоза, нецесообразно. Соответственно, это делает прием ингибитора протонной помпы очень длительным. Другой вопрос, насколько безопасно совсем длительные приемы ингибиторов протонной помпы. Но Татьяна Львовна, я думаю, расскажет и удивит нас этими сроками, что они могут быть очень и очень длительные. По-моему, до 18 лет это было.

Но обратимся к нашему больному. У него есть факторы, повышающие риск развития кровотечений: и анамнез, и критическое состояние, и хроническая сердечная недостаточность, и низкая скорость клубочковой фильтрации. В принципе, он был гипертоником, и у него есть склонность к повышению частоты сердечных сокращений. Вы знаете, есть все-таки некие клинические последствия, то есть, на популяционном уровне эти возможные взаимодействия в некоторых исследованиях себя проявляли. В частности, в канадском популяционном исследовании более 13000 пациентов, получавших Клопидогрель в связи с острым инфарктом миокарда. И оказалось, что среди больных, получавших ИПП совместно с Клопидогрелем отмечалось увеличение смертности на 40%.

Другое исследование, тоже рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Это были пациенты с острым коронарным синдромом. Они получали двойную антитромбоцитарную терапию и, либо Омепразол, либо плацебо. И у больных, получавших Омепрозол, к седьмому дню отмечалось повышение реактивности тромбоцитов.

Очень популярное исследование Hoи соавторов – это ретроспективное когортное исследование. Наблюдали за пациентами три года, и тоже группа исследователей приходит к выводу, что отмечается некое повышение смертности, повторные острые коронарные синдромы в группе больных получающих ИПП различные на 25%.

Но у этого пациента ведь очень важен еще и вопрос лекарственных взаимодействий. Если мы говорим об ингибиторах протонной помпы, то мы обращаем больше внимания на изоформу CYP2C19, которая и ответственна за метаболизм ИПП и, кстати говоря, она же ответственна и за метаболизм Клопидогреля. Именно поэтому активного метаболита становится несколько меньше, потому что происходит конкурентная борьба за центр цитохрома Р450, а именно за его изоформу CYP2C19.

Соответственно, конечно, мы должны задуматься, какой ингибитор протонной помпы, опять я беру очень конкретную ситуацию, данную ситуацию, данного больного, лучше выбрать? Среди ингибиторов протонной помпы наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 демонстрирует Лансопразол. Чуть меньше – Эзомепразол. И самый низкий эффект – у Рабепразола и Пантопразола. Этому пациенту, конечно, нужен был сильный помощник, сильный защитник. И, если взять, все же Рабепразол и Пантопразол, конечно, в плане эффективности и силы, Рабепразол будет в более выигрышном свете. Соответственно, высокая антисекреторная активность, о чем тоже сегодня говорила Татьяна Львовна, наибольшая среди всех ингибиторов протонной помпы константа диссоциации и, как я уже сказала, меньшее взаимодействие с цитохромами P450 делает Рабепразол в данной клинической ситуации (не только в данной клинической ситуации, но во многих ситуациях коморбидных пациентов) препаратом выбора.

Есть тому доказательства. Вы помните, уважаемые коллеги, что клинические последствия мы обсуждали. А вот эти клинические последствия на более клеточном уровне. Разделили всех пациентов и стали смотреть на их антиагрегантные свойства. Получали Клопидогрель все пациенты. И затем было 2 группы: с Рабепразолом, с Эзомепразолом. Мы видим это исследование Шарара, к нему как раз все и вопросы, как он делал, но результаты были такие, что Клопидогрель с Рабепразолом, в принципе, не влиял или влиял в меньшей степени, чем плацебо, на антиагрегационные свойства.

Казалось бы, и у Рабепразола, и Омепразола изменение индекса реактивности тромбоцитов было одинаковым, но это только на первый взгляд. Когда посмотрели группу ответивших на лечение (это как раз данный слайд), то оказалось, что Рабепразол продемонстрировал отсутствие влияния. Вы видите, уважаемые коллеги, столбик голубок и столбик серый – плацебо и Рабепразол в дозе 20 миллиграмм. Соответственно, здесь мне кажется, вопрос решен.

Но второй вопрос – это, конечно, вопрос, что выбрать. Много дженериков. И это не только в ингибиторах протонной помпы, но и вообще движемся к тому, чтобы всех обеспечить лекарствами. И вопрос дженерических препаратов будет подниматься. Самый главный вопрос – это вопрос идентичности дженерика оригинальному препарату. И чтобы эта идентичность была доказана, есть три основные грации: это терапевтическая, фармацевтическая и фармакокинетическая.

Грация 1. Фармацевтическая эквивалентность. Что это такое? Это эквивалентность воспроизведенного препарата по качественному и количественному составу. В принципе, это ведь не только само вещество, это еще и упаковка, это какие-то другие ингредиенты. В принципе, это все не должно отличаться более чем на 5%.

Грация 2. Биоэквивалентность или фармакокинетическая эквивалентность. Это уже определение скорости и степени всасывания оригинального препарата. Все это проводится на добровольцах. И не надо их, например, 100 человек, достаточно и 18 человек, для того чтобы биоэквивалентность изучить и показать. Татьяна Львовна уже показывала, я тоже показываю, слава Богу у нас появляются эти качественный дженерики. Если бы мы были в США, они подошли к этому вопросу таким образом: все дженерики делятся на группу А и группу Б. Группа А – те, что точно прошли все эти ступени. Группа Б – те, что не прошли или не выдержали испытание полной идентичности. Появился препарат ОнТайм – это Рабепразол, который воспроизведен с доказанной биоэквивалентностью. Такой скрупулезный отчет доступен.

Грация 3. Терапевтическая эквивалентность. Я сразу хочу сказать, что идея не требует для всех дженериков терапевтической эквивалентности. Но если кто-то хочет это доказать, то, конечно, надо выбирать перекрестный дизайн, период отмены, дженерик и оригинал, опять период отмены и меняются: там, где был дженерик, теперь оригинал.

Таким образом, терапия больного: Клопидогрель, ацетилсалициловая кислота, Варфарин, у которого дозу мы меняем, ингибитор АПФ мы выбрали рамиприл, бета-блокаторы, Аторвастатин и Рабепразол (ОнТайм 20 миллиграмм). Наверно, можно подумать о другой, побольше дозе, но до этого Рабепразол, другой правда, он принимал в большей дозе.

Конечно, на этом не заканчивается история, потому что остаются вопросы для обсуждения. Уважаемые коллеги, мне бы хотелось, чтобы вы письменно ответили на эти вопросы. Как долго, как вы считаете, применять двойную антитромбоцитарную терапию пациенту? А тройную? Делать ли гастроскопию? С какой периодичностью? Зачем смотреть? Делать ли биопсию? И прогноз этого пациента.

Вы также можете с нами связаться и по телефону. Вы сейчас видите телефон прямого эфира. Это абсолютно бесплатный звонок для вас. Пожалуйста. Или пишите, или звоните, мы открыты для дискуссии. Спасибо большое.