ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Медикаментозное лечение НАЖБП-2013.

Буеверов А.О.
15 Мая 2014

Елена Александровна Полуэктова, врач, кандидат медицинских наук:

– Следующая лекция в нашей секции. Профессор Буеверов Алексей Олегович. «Медикаментозное лечение неалкогольной жировой болезни печени».

Алексей Олегович Буеверов, профессор, доктор медицинских наук:

– Добрый день, уважаемые коллеги. Проблема неалкогольной жировой болезни печени сейчас превратилась в проблему истинно мультидисциплинарную, и об этом свидетельствует ее широкое обсуждение на конгрессах не только гастроэнтерологов и гепатологов, но и на конгрессах кардиологов, терапевтов, эндокринологов и врачей смежных специальностей.

Не будучи большим любителем таких высокопарных и пугающих выражений, как «чума XXI века», все-таки следует признать, что неалкогольная жировая болезнь печени представляет истинную неинфекционную эпидемию нашего времени. Здесь приведены последние цифры, в частности, которые были оглашены на апрельской сессии Европейской ассоциации по изучению печени в Амстердаме одним из известнейших исследователей в данной области, Кристофером Дэем.

Неалкогольная жировая болезнь печени в США, это болезнь 30% взрослых и, что вызывает наибольшую тревогу, это болезнь 10% детей. В Великобритании неалкогольный стеатогепатит, как одна из форм неалкогольной жировой болезни печени, в настоящее время представляет собой основное фоновое заболевание для гепатоцеллюлярной карциномы, потеснив и вирусные гепатиты B и C, и алкогольную болезнь печени. В США, в стране с весьма развитой трансплантологией (там производится 6,5 тысяч трансплантаций печени в год), неалкогольный стеатогепатит занимает третье место после вирусных заболеваний и алкогольной болезни печени в качестве показаний к трансплантации печени. И, что вызывает наибольшее беспокойство, это единственное показание к трансплантации, которое имеет тенденцию к ежегодному росту в отличие от других показаний, которые либо снижаются, либо вышли на некое плато.

Установлено, что ряд модифицируемых факторов могут способствовать, а другая группа факторов может препятствовать развитию неалкогольной жировой болезни печени. Способствуют развитию данного заболевания дефицит пищевых антиоксидантов (естественно, имеется в виду дефицит, который сопутствует большей части жизни пациента), повышение общего и отдельно насыщенного жира в рационе и повышение фруктозы, которая, в частности, в больших количествах присутствует в безалкогольных напитках для повышения их вкусовых качеств. Соответственно, их избыточное употребление может быть даже более вредно, чем регулярное потребление жирных продуктов.

С другой стороны, препятствует развитию неалкогольной жировой болезни печени грудное вскармливание, кофеин. То есть речь идет о регулярном употреблении естественных тонизирующих напитков на натуральной основе, таких как кофе и чай, и, что весьма интересно, умеренное употребление алкоголя. Это пока малообъяснимый факт, тем не менее в этом году появились публикации, свидетельствующие о том, что у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в кишечной микробиоте значительно повышено количество этанолпродуцирующих бактерий. Однозначно объяснить этот факт сложно, но можно предположить, что таким образом, наверное, компенсируется недопоступление этанола в организм. Хотя, конечно, этот факт, озвученный на крупном международном конгрессе, требует проведения дальнейших исследований.

Понятно, что неалкогольная жировая болезнь печени, по крайней мере, первичная ее форма, чаще всего это компонент метаболического синдрома. И, собственно, основным методом борьбы с ней является модификация образа жизни: ограничение калоража питания, изменение состава пищевого рациона в сочетании с физическими нагрузками. Подробно этой темы я касаться не буду в виду недостатка времени. По результатам большинства исследований, наверное, стоит признать именно модификацию образа жизни наиболее эффективным методом лечения первичной неалкогольной жировой болезни. Но проблема заключается в том, что достигнутый успех трудно закрепить. Поэтому большинству пациентов требуется медикаментозная терапия.

Что можно сказать о медикаментозной терапии? К сожалению, ни один из препаратов, которые будут далее рассмотрены, не относится к категории А с точки зрения доказательной медицины, поэтому, в частности, не вошел ни в один из крупных консенсусов, посвященных этой проблеме. Более того, следует признать, что мы зашли в гепатопротективный тупик, если можно так выразиться, в лечении алкогольной болезни печени. Понятно, что не будет создано ни в ближайшем, ни по-видимому, в отдаленном будущем гепатопротектор, который позволит пациенту употреблять спиртные напитки без вреда для печени и других органов. Также и здесь, наверное, не будет единого препарата, который позволит радикально решить проблему неалкогольной жировой болезни печени, поэтому выбор каждого препарата определяется индивидуальной клинической ситуацией.

Один из наиболее популярных препаратов для лечения неалкогольного стеатогепатита, это Метформин. И надо сказать, что первые исследования, проведенные с ним, были весьма обнадеживающими. Чаще всего ссылаются на исследования Bugianesi в 2005 году, где Метформин давался в дозе 2 г в день на протяжении 12 месяцев. Исследование сопровождалось парными биопсиями печени. И такое лечение приводило к снижению выраженности не только стеатоза, но и некро-воспалительной активности, и даже достоверному уменьшению фиброза. Более поздние исследования, в частности, применение Метформина в дозе 1,5 г в день на протяжении 6 месяцев у пациентов с отсутствием эффекта от диеты и применения урсодезоксихолевой кислоты, привело к снижению аланиновой трансаминазы у всех пациентов, а более чем у половины пациентов – к ее полной нормализации. И, наконец, недавнее исследование Garinis. Метформин назначался в невысокой дозе. Нужно сказать, что препарат не всегда хорошо переносится пациентами. Он сравнивался с пациентами, которые соблюдали только диету на протяжении 12 месяцев. И было установлено, что инсулинорезистентность, уровень глюкозы и адипонектина достоверно улучшались только в группе, получавшей Метформин.

Казалось бы, все хорошо. Но, к сожалению, влияние на гистологическую активность, а это основное, как вы понимаете, при оценке эффективности лечения заболевания печени, не подтверждается последними рандомизированными контролируемыми исследованиями. Тем не менее, подчеркивается, что это препарат первой линии в лечении сахарного диабета второго типа. А больше половины пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени имеют либо нарушение толерантности к углеводам, либо уже признаки диабета второго типа. И самый интересный факт, что регулярное применение Метформина снижает риск гепатоцеллюлярной карциномы на 62% по сравнению с популяцией пациентов, которые этот препарат не получают. Поэтому, конечно, место Метформина в лечении неалкогольной жировой болезни печени, безусловно, присутствует.

Пиоглитазон – препарат из другой группы, из группы препаратов, влияющих на активность PPAR-гамма. Препарат существенно более выражено, по сравнению с Метформином, влияет на инсулинорезистентность. Он был исследован в рандомизированном контролируемом исследовании «PIVENS», в котором было 247 пациентов, разделенных на три группы. Группа Пиоглитазона получала препарат в дозе 30 мг в день на протяжении 96 недель. Пиоглитазон продемонстрировал свою эффективность по сравнению с плацебо: высокий уровень достоверности снижения уровня АЛТ и АСТ, достоверное уменьшение стеатоза по данным парной биопсии, уменьшение лобулярного воспаления. Но динамика по фиброзу была статистически недостоверна.

И другой препарат, который также исследовался в исследовании «PIVENS», это витамин E. Он назначался в дозе 800 мг в день на протяжении 96 недель, продемонстрировал свою высокую эффективность по сравнению с плацебо. Также, хотя и с несколько меньшей достоверностью приводил к снижению трансаминаз, к уменьшению стеатоза и лобулярного воспаления. И так же, как в случае Пиоглитазона, динамика фиброза была недостоверна. Кроме того, витамин E продемонстрировал указанный положительный эффект и в исследовании «TONIC», в который были включены дети с неалкогольной жировой болезнью печени.

При этом следует помнить, что при назначении витамина E требуется определенная осторожность. Результаты исследований последних 3-4 лет демонстрируют, что в дозе более 400 международных единиц в день при длительном приеме витамин E по не вполне понятным причинам повышает общую смертность. Кроме того, он повышает риск геморрагического инсульта и повышает риск рака предстательной железы, что, по-видимому, вносит определенный вклад в указанное выше повышение общей смертности. Поэтому место витамина E в лечении неалкогольной жировой болезни печени не вполне определено. Но, по-видимому, следует согласиться, что он должен даваться ограниченными курсами.

Орлистат – препарат, относящийся к группе ингибиторов кишечной липазы, применяющийся для лечения ожирения. Наверное, это наиболее безопасный препарат, во многих странах только он один и остался для снижения массы тела. Продемонстрировано, что длительная терапия этим препаратом способствует повышению уровня адипонектина (это антагонист лептина), коррелирующий с уменьшением стеатоза, баллонной дегенерации и индекса гистологической активности неалкогольного стеатогепатита. Шестимесячное лечение Орлистатом в дозе 120 мг три раза в день вело к уменьшению стеатоза, снижению уровня АЛТ, инсулинорезистентности, холестерина, триглицеридов и холестерина, входящего в состав липопротеинов низкой плотности. В пилотных исследованиях отмечено улучшение гистологической картины, которая, конечно, требует подтверждения в более развернутых работах.

Пентоксифиллин – препарат, у которого помимо влияния на микроциркуляцию обнаружены свойства ингибиторов фактор некроза опухоли альфа в высоких дозировках, которые применяются и при лечении тяжелого алкогольного гепатита. Он продемонстрировал снижение трансаминаз. В отдельных исследованиях – снижение стеатоза лобулярного воспаления и даже фиброза. Последнее исследование Пентоксифиллином продемонстрировало отсутствие гистологического эффекта. Поэтому опять же место его, наверное, ограничено теми пациентами, которые имеют высокоактивный стеатогепатит с быстрыми темпами прогрессирования.

Лираглутид – относительно новый препарат для лечения сахарного диабета второго типа, представляющий собой синтетический аналог глюкагоноподобного пептида первого типа. Он приводит к снижению массы тела. Кстати, среди антидиабетических препаратов только Метформин и Лираглутид влияют положительно на массу тела, и это сопровождается снижением аланиновой трансаминазы и стеатоза, хотя стеатоза не гистологического, а по данным магнитно-резонансной спектроскопии. Поэтому, по-видимому, пациенту с наличием ожирения, сахарного диабета второго типа и неалкогольного стеатогепатита, возможно, этот препарат наряду с Метформином может рекомендоваться в качестве препаратов первой линии.

Что касается гиполипидемических средств, то довольно разнообразные данные о них содержатся в литературе. В отношении статинов абсолютно однозначно доказано, что они безопасны при неалкогольном стеатогепатите. Несмотря на результаты пилотных исследований, дальнейшие работы показали, что они, как правило, не влияют на биохимическую активность ни положительно, ни отрицательно, но, возможно, снижают риск гепатоцеллюлярной карциномы. Как видите, отношение шансов составляет 0,63 в пользу снижения данного риска. Весьма привлекательны в качестве PPAR-альфа-агонистов фибраты. К сожалению, в двух рандомизированных контролируемых исследованиях они не продемонстрировали влияния на гистологическую активность стеатогепатита. Есть некоторые пилотные работы, посвященные ингибиторам всасывания холестерина и эзетимиба, но опять же они довольно малы по выборке, чтобы можно было делать вывод об их месте в лечении неалкогольного стеатогепатита. Хотя, подчеркиваю, гиполипидемических средства при наличии показаний могут и должны применяться при неалкогольном стеатогепатите с той целью, которая содержится у них в инструкции по применению.

Урсодезоксихолевой кислота – препарат патогенетически, безусловно, обоснованный для лечения неалкогольного стеатогепатита. И большой ажиотаж вызвало исследование Ratzui. Это рандомизированное контролируемое исследование, двойное слепое, состоящее из 126 пациентов. Урсодезоксихолевая кислота назначалась в дозе 30 мг на килограмм в день на протяжении 12 месяцев. И была продемонстрирована достоверная положительная динамика трансаминаз и гамма-глутамилтранспептидаз. Данное исследование не сопровождалось парными биопсиями печени. И обращаю внимание на высокую дозировку данного препарата.

Исследование с гистологической оценкой в похожих дозировках, опубликованное годом позже, продемонстрировало достоверное уменьшение лобулярного воспаления без влияния на портальное воспаление и без влияния на фиброз. При этом авторы отмечают, что лучшие результаты применения урсодезоксихолевой кислоты отмечались у мужчин моложе 50 лет с небольшим избытком индекса массы тела и артериальной гипертензией. Кроме того, французское исследование 2006 года демонстрирует весьма благоприятные результаты применения урсодезоксихолевой кислоты в сочетании с витамином E, что позволяет уменьшить дозы обеих препаратов. И хочу обратить ваше внимание, сейчас появилось много различных вариантов урсодезоксихолевой кислоты, различных дженериков. Это, конечно, дело выбора каждого врача, но, наверное, стоит все-таки больше обращаться внимание на препараты, с которыми давно работают и которые продемонстрировали свою клиническую эффективность.

Некоторые производные урсодезоксихолевой кислоты тоже в пилотных исследованиях, или в экспериментальных исследованиях, демонстрируют свою вероятную нишу при лечении неалкогольной жировой болезни печени. Речь идет об обетихолевой кислоте, которая представляет собой агонист фарнезоидного X-рецептора. На фоне ее применения чувствительность к инсулину повышалась на 20-28%. И речь идет о тауроурсодезоксихолевой кислоте, которая представляет собой ингибитор стресса эндоплазматического ретикулума. Пока для нее имеются только экспериментальные данные при неалкогольной жировой болезни печени.

И, наконец, перспективные направления, которые в большинстве своем пока располагают результатами только экспериментальных работ. Но, тем не менее, все эти группы препаратов представляют определенный интерес.

1. Это пробиотики, которые сейчас все шире применяются, по крайней мере, происходят попытки их применения при различных болезнях человека.

2. Это шапероны – белки, участвующие в формировании третичной структуры человеческих протеинов, при этом сами не входящие в структуру белка.

3. Это блокаторы каннабиноидных рецепторов первого типа.

4. Это другие, помимо Пиоглитазона и фибратов, агонисты рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами альфа и дельта.

5. Это агонисты фарнезоидного Х-рецептора и антагонисты TGR5-рецепторов.

6. Это ингибиторы каспаз. Нужно сказать, что для представленного ингибитора GS-9450 уже имеются результаты пилотного клинического исследования, которые демонстрируют положительные биохимические эффекты ингибиторов ферментов, которые участвуют в реализации программы апоптоза.

7. И, наконец, это модуляторы аутофагии (феномена клеточной гибели в неблагоприятных условиях путем самопереваривания лизосомальными ферментами).

Какие из этих препаратов войдут в клиническую практику, это сегодня не скажет никто. Тем не менее, широчайшая распространенность рассматриваемой нозологической формы, конечно, требует очень серьезных научных усилий для того, чтобы эту инфекционную эпидемию остановить. Спасибо.