ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Реакции гиперчувствительности при лекарственной терапии

Волкова Н.Н.
16 Марта 2011

– Добрый день, уважаемые коллеги! Я приветствую всех участников Интернет-сессии. Мы очень рады сегодняшней встрече с вами. И разрешите перейти к актуальной и не совсем еще до конца разгаданной проблеме ведения и лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом. Разрешите напомнить вам, что анкилозирующий спондилит или болезнь Бехтерева- Штрюмпелля-Мари – это прогрессирующее аутоиммунное воспалительное заболевание суставов позвоночника, крестцово-подвздошного сочленения, характеризующееся периодами обострений и спонтанной ремиссии и имеющее тенденцию к развитию анкилоза. Анкилозирующий спондилит встречается достаточно часто среди всех ревматических заболеваний в разных странах, в том числе, и в России. Распространенность заболевания составляет от 0,5 до 2 процентов в год, что составляет 150 случаев на 100 тысяч населения. Данным заболеванием чаще болеют мужчины. У лиц мужского пола анкилозирующий спондилит встречается в 9 раз чаще, чем у женщин. Дебют заболевания происходит в возрасте от 10 до 35 лет. Средний возраст больных составляет 26 лет. Данная возрастная категория также захватывает и детскую часть населения, и является наиболее работоспособной, что определяет и социальную проблему данного заболевания. Наличие в большинстве случаев скрытой доклинической стадии болезни, характеризующейся прогрессирующими структурными изменениями суставов позвоночника длительностью от пяти до десяти лет, удлиняет срок своевременной диагностики заболевания и ведет не только к снижению работоспособности, качества жизни и ранней инвалидизации, но и к возрастанию экономических затрат на лечение и реабилитацию одного пациента, которые по данным европейских стран составляют более 7 тысяч долларов в год. Давайте обратимся к истории описания данного заболевания. Впервые термин «анкилозирующий спондилит» был употреблен в 1904 году. Несколькими годами раньше, в 1892 году Владимир Михайлович Бехтерев впервые описал основные клинические проявления этого заболевания в статье «Одеревенелость позвоночника с искривлением его как особая форма заболевания». В этой же статье Владимир Михайлович описал и характерную позу просителя пациентов с анкилозирующим спондилитом, называя ее тогда выпуклой горбатостью. Несколько позже о схожих клинических наблюдениях, относящихся к поражениям позвоночного хребта с характером одеревенелости сообщил немецкий клиницист Штрюмпелль, а позже и Мари. «Общее страдание, - писал профессор Штрюмпелль, - выражается процессом, постепенно и без болей приводящему к совершенному анкилозу позвоночного столба и бедренных суставов так, что голова, туловище и бедра плотно связываются друг с другом и совершенно одеревеневают тогда, как все другие суставы сохраняют свою нормальную подвижность». На сегодняшний день много споров ведется относительно этиологии анкилозирующего спондилита. В происхождении заболевания большую роль играют генетические факторы, в частности, антиген гистосовместимости HLA-B27. Данный антиген гистосовместимости встречается у 90-95% больных анкилозирующим спондилитом, примерно у 30% родственников первой степени родства и всего у 2-8% здоровых лиц в общей популяции. Также в происхождении анкилозирующего спондилита большое значение придается расовым и этическим факторам. Также немаловажную роль играют заболевания кишечника, в частности, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. Совсем недавно были открыты характерные патоморфологические изменения при болезни Бехтерева. В частности, недавно был открыт фактор некроза опухоли TNF-альфа и определена его роль в развитии анкилозирующего спондилита, в связи с чем произошли коренные изменения в понимании патогенеза, развития заболевания, и открылись новые возможности по его лечению. У пациентов, страдающих анкилозирующим спондилитом, в пораженных суставах, в частности, в крестцово-подвздошном сочленении, обнаруживается особенно высокая концентрация этого воспалительного цитокина. Фактор некроза опухоли находится непосредственно в эпицентре заболевания, играет центральную роль в поддержании прогрессирования воспалительного процесса. Путем стимуляции эндотелиальных клеток, синтеза молекулы адгезии, высвобождению коллагеназа и синтезу коллагена. Также индукция воспалительных цитокинов, в частности, интерлейкин 1 и 6, что ведет к активизации синовита, индукции, резорбции костей и хрящей, стимуляции пролиферации фибробластов. Как говорилось выше, в позвоночнике воспалительный процесс начинается в поверхностных слоях межпозвоночных дисков, затрагивая примыкающие к нему края тел позвонков. Образованию эрозии, склерозированию, образованию фиброзных и костных анкилозов межпозвоночных суставов. Наиболее часто дебют заболевания начинается в молодом возрасте с болей в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, обусловленных кардинальным симптомом заболевания сакроилеитом, двусторонним воспалением крестцово-подвздошных суставов. Боль носит постоянный характер, усиливается во вторую половину ночи, уменьшается при движении, горячем душе. Появляется утренняя скованность пациентов, а утренняя скованность очень характерна для поясничного отдела позвоночника. Также появляется сглаженность или полное исчезновение поясничного лордоза. Позже при отсутствии своевременной диагностики и лечения воспалительный процесс распространяется вверх по позвоночному столбу. Поражения грудного отдела позвоночника характеризуются болями, по ходу ребер за счет образования анкилозов грудино-реберных сочленений. Также уменьшается экскурсия грудной клетки. При поражении шейного отдела позвоночника определяется резкое ограничение движений вплоть до полной неподвижности его, а также боли при движении головой, больной не может достать подбородком грудину. В 30% случаев у болезни Бехтерева в процесс вовлекаются периферические суставы. Наиболее часто поражаются тазобедренный и плечевые суставы. Периферический артрит, стоит заметить, может быть временным проявлением заболевания и проходить на фоне терапии. Кроме того, ярким клиническим проявлением болезни Бехтерева является энтезопатия, боли в местах прикрепления сухожилий к костям. В частности, очень характерны энтезопатии в местах прикрепления к пяточной кости пяточного сухожилия и подошвенного апоневроза. При прогрессировании болезни исчезают физиологические изгибы позвоночника, формируется характерная поза просителя, выраженный кифоз грудного отдела позвоночника и выраженный лордоз шейного отдела. При болезни Бехтерева также довольно часто встречаются и висцеральные изменения. Наиболее частыми из них являются поражения глаз – это ирит и передний увеит, которые встречаются в 30% случаев. На втором месте стоят поражения сердечно-сосудистой системы, они проявляются в возникновении артрита, недостаточности аортального клапана, на различных нарушениях ритма и проводимости. Также для болезни Бехтерева характерен двусторонний прогрессирующий фиброз верхушечных сегментов легких. Также в процесс вовлекаются мочеполовая система, характерно развитие вторичного амилоидоза почек, нефропатии, импотенции, и нервной системы, которая характеризуется поражение ее наличием синдрома конского хвоста, подвывихами, переломами позвонков, развитием параплегий. Кроме характерных клинических признаков для болезни Бехтерева характерны рентгенологические изменения, которые наиболее отчетливо выражены в пояснично-крестцовом отделе позвоночника и костях таза. Начиная с нечеткости контуров сочленений, расширения суставной щели, характерных для первой стадии заболевания, вплоть до появления эрозий, частичного и полного анкилоза костей таза, крестцово-подвздошного сочленения и позвоночника, характерных для четвертой стадии заболевания. Также при прогрессировании заболевания формируется рентгенологический симптом бамбукового позвоночника, обусловленного оссификацией переднепродольной связки, образованием синдесмофитов. Также наличие сакроилеита подтверждается и магнитно-резонансной томографии, методе, который обладает наибольшей разрешающей способностью, информативностью, и позволяет диагностировать заболевание на ранних стадиях его проявления. Диагноз анкилозирующего спондилита устанавливают на основании модифицированных Нью-Йоркских критериев диагноза заболевания. Данный критерий включает 3 клинических признака. Это боль в нижней части спины, уменьшающаяся после физических упражнений, а в покое постоянная и длящаяся не менее трех месяцев. Ограничение подвижности поясничного отдела позвоночника в сагиттальной и фронтальной плоскостях. Уменьшение экскурсии грудной клетки по отношению к норме, соответствующей полу и возрасту. И одного рентгенологического признака – это двусторонний сакроилеит не менее второй стадии или односторонний сакроилеит третьей-четвертой стадии. Диагноз анкилозирующего спондилита вероятен при наличии хотя бы одного клинического признака и обязательно рентгенологического. Диагноз клинического спондилита является подтвержденным при наличии всех трех клинических и обязательно вышеописанного рентгенологического признака. Для определения степени активности заболевания, функционального состояния позвоночника, контроля за динамикой лечения экспертная группа по изучению анкилозирующего спондилита рекомендует использовать легковыполнимые и динамичные способы оценки течения данного заболевания, объективно отражающие изменения во всех отделах позвоночника. Так, индекс функциональных изменений при анкилозирующем спондилите включает в себя 10 пунктов, позволяющих оценить способность больных выполнять повседневную деятельность. Этот индекс включает такие пункты, как: может ли больной надеть носки или, скажем, колготки без посторонней помощи, дотянуться рукой до высоко расположенной полки без посторонней помощи, и другие. Индекс, характеризующий активность заболевания, позволяет оценить активность заболевания на основании среднего значения суммы пяти клинических показателей таких, как боль в позвоночнике, боль в суставах, длительность и выраженность скованности в позвоночнике. Конечно, для успешного лечения заболевания, кроме лекарственных препаратов, которые широко используются при лечении анкилозирующего спондилита, о которых будет сказано выше, важное значение придается знаниям пациента о своем заболевании, что достигается беседами пациентов с врачом. Кроме того, важным в лечении анкилозирующего спондилита являются физические упражнения. Задачи лечебной физкультуры направлены на уменьшение прогрессирования анкилозов, профилактику деформаций и лечение уже наступивших деформаций, увеличение мышечной силы, увеличение дыхательных возможностей легких. Кроме того, в настоящее время широко используются нестероидные противовоспалительные препараты в лечении данного заболевания. Именно эффект этой группы фармакологических средств является диагностическим для подтверждения анкилозирующего спондилита. В 1899 году в клиническую практику лечения анкилозирующего спондилита был введен Аспирин, но он оказался неэффективным, в отличие от ревматоидного артрита. В 1949 году в клиническую практику был введен Фенилбутазон. В течение полувека он считался препаратом выбора для лечения заболевания, но из-за серьезных побочных эффектов он был снят с применения. В 1960-х годах прошлого века появились нестероидные противовоспалительные препараты второго поколения. Среди них долгое время эталонным препаратом считался Индометацин. Позже, с появлением Диклофенака натрия Индометацин отошел несколько на второй план. Особый интерес представляет оценка при анкилозирующем спондилите нестероидных противовоспалительных препаратов, относящихся к категории преимущественных или селективных ингибиторов циклооксигеназы 2. Их главное преимущество состоит в большей безопасности в отношении язв желудочно-кишечного тракта. Основным показанием к применению этой группы препаратов при заболевании является плохая переносимость не менее двух классических нестероидных противовоспалительных препаратов, высокий риск язв желудочно-кишечного тракта, а также развитие НПВП-гастропатии. Совсем недавно с открытием фактора некроза опухоли альфа и определением его роли в возникновении и поддержании заболевания, произошел колоссальный прорыв в синтезе новых препаратов и лечении анкилозирующего спондилита. В частности, фактор некроза опухоли при анкилозирующем спондилите влияет практически на все звенья патогенеза этого заболевания. В макрофагах он увеличивает синтез провоспалительных цитокинов-хемокинов, которые увеличивают воспаление суставов в эндотелии, а фактор некроза опухоли повышает степень адгезии молекулы, тем самым увеличивая клеточную инфильтрацию. В синовиацитах увеличивается синтез металлопротеиназ, что ведет к быстрым необратимым костно-суставным изменениям. Также фактор некроза опухоли воздействует и на предшественники остеокластов, увеличивая экспрессию гена, ответственного за эрозию костей. И совсем недавно был синтезирован препарат Инфликсимаб, или Ремикейд, с высокой аффинностью, авидностью, специфичностью по связыванию фактора некроза опухоли; и препарат нашел широкое применение в лечении пациентов с анкилозирующим спондилитом. Хочу напомнить, что Ремикейд, или Инфликсимаб, это химерный иммуноглобулин-1-моноклональные антитела, который из 70% состоит из человеческого белка и на 25% - из мышиного. Мышиный фрагмент содержит место связывания фактора некроза опухоли-альфа, в то время как человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции, а также ингибирует многие из его биологических эффектов. Высокая специфичность уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы. Ремикейд подавляет патологические факторы некроза опухоли-2 при ревматоидном артрите посредством различных механизмов. Ремикейд специфически связывает и таким образом нейтрализует как трансмембранный фактор некроза опухоли-альфа, так и растворимый. Кроме того, в исследованиях ин витро было показано, что Ремикейд вызывает лизис-фактор фактор некроза опухоли продуцирующих клеток путем фиксации комплимента или за счет антител зависимой цитотоксичности, таким образом прерывая практически все звенья патогенеза этого заболевания. И в заключение хотелось мне отметить, что знание врача-интерниста о возможных клинических проявлениях заболевания, методах его объективизации, возможности лечения помогут не только снизить частоту его возникновения, но, возможно, и привести к его полному исчезновению. Большое спасибо за внимание.