ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и определению факторов риска развития заболевания
ПУБЛИКАЦИИ

Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и определению факторов риска развития заболевания

Никитин И.Г.
30 Марта 2011

Изучение проблемы неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в последнее время привлекает все больший интерес со стороны специалистов самых разных направлений: эпидемиологов, гастроэнтерологов, фармакологов, эндокринологов [1, 2, 5]. Связано это, по – крайней мере, с несколькими важными обстоятельствами: во – первых, совершенно очевидна достаточно широкая распространенность обсуждаемой патологии в популяции, во – вторых, НАЖБП очень тесно связана с так называемым метаболическим синдромом, что приводит к появлению подобного диагноза в структуре клинических заключений кардиологов, эндокринологов и даже хирургов – трансплантологов[ 2, 4, 6]. Чрезвычайно высок интерес специалистов и к естественному течению НАЖБП. Насколько существенен ее «вклад» в долю так называемых ранее «криптогенных» циррозов печени или, может быть, НАЖБП – некое безобидное и достаточно доброкачественное заболевание, основными проявлениями которого являются лишь длительно существующая гепатомегалия и персистирующая трансаминаземия? На самом деле, совершенно однозначно на поставленные вопросы сегодня ответить нельзя. Слишком разняться данные специалистов различных географических регионов о распространенности НАЖБП, достаточно противоречивы результаты изучения естественного течения заболевания (какова истинная «циррозогенность» НАЖБП?), до сих пор нет четких рекомендаций по лечению заболевания [2, 5, 6]. Таким образом, принимая во внимание все из перечисленного ранее, необходимо констатировать, что НАЖБП – чрезвычайно актуальная проблема внутренней медицины, вероятно еще далекая от своего полного решения. Вот почему исследования, касающиеся вопросов распространенности, характера естественного течения НАЖБП, рациональной фармакотерапии данного заболевания вызывают чрезвычайно живой отклик со стороны специалистов самых разных специальностей.

С марта по ноябрь 2007 года на территории Российской Федерации при спонсорской поддержке компании «Санофи – Авентис» была проведено клиническое исследование, основной целью которого было оценить истинную распространенность НАЖБП среди пациентов, обращающихся к терапевтам поликлиник. В качестве дополнительных целей данного исследования было заявлено следующее:

  • Оценка соотношения цирротической и нецирротической стадий заболевания, а также соотношения стеатоза и стетогепатита в скринированной популяции пациентов с подтвержденным диагнозом «НАЖБП»
  • Определение распространенности НАЖБП в различных возрастных группах
  • Определение и оценка значимости факторов риска применительно как ко всей скринированной популяции, так и к различным возрастным группам.

Таким образом, данное исследование можно охарактеризовать как открытое, многоцентровое проспективное исследование – наблюдение. В исследовании регистрировались все пациенты в возрасте от 18 до 80 лет, приходившие на прием к терапевтам поликлиник вне зависимости от причины обращения (с явными – ли признаками заболевания печени или с отсутствием таковых) – критерий включения. Критериями исключения были: беременность, отказ пациентов от участия в программе, участие пациентов в других клинических исследованиях. Дата включения первого пациента – 25 марта 2007 года (начало исследования), дата завершения исследования последним пациентом (дата окончания исследования) – 26 ноября 2007 года. В исследование было включено 208 клинических центров – поликлиник, где в каждом из них был определен координатор исследования. Все статистические тесты данного исследования применялись с использованием двусторонней гипотезы с уровнем значимости 0.05. Все р – величины указывались либо с точностью 3 знака после запятой, либо < 0.001. Для описания количественных переменных было запланировано использование следующих статистических характеристик: количество пациентов, среднее значение, стандартное отклонение, медиана, экстремальные значения. Для описания качественных характеристик переменных было запланировано использование частоты и процентов.

Фактически в обсуждаемую программу было включено 30787 пациентов, общая продолжительность исследования составила 8 месяцев. Поскольку исследование было проведено по дизайну как несравнительное, выбор контрольной группы не проводился. Пациенты могли досрочно прекратить участие в программе по собственному решению, в любое время и по любой причине или по решению исследователя. Критерии безопасности для данного исследования не устанавливались. Процедуры исследования включали в себя обследование пациентов в трех временных точках: на скрининге (первая точка), через 4 – 6 недель на визите 1, затем – на визите 2 через тот же временной промежуток. Таким образом, общий период активного динамического наблюдения за пациентом составил в среднем 18 недель. Каждый из визитов включал в себя следующие диагностические процедуры:

  • сбор и обработка демографических данных,
  • персональные данные пациента,
  • медицинский анамнез, физикальное исследование,
  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости с прицельным описанием состояния печени, селезенки, поджелудочной железы, диаметра портальной и селезеночной вен,
  • биохимическое исследование крови: АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, коагулограмма, глюкоза, липидный спектр, маркеры вирусных гепатитов В и С (HBsAg и anti – HCVtotal), общий белок и белковые фракции, церулоплазмин, феритин, сывороточное железо и насыщение трансферина железом, альфа1-антитрипсин,
  • клинический анализ крови,
  • финальная оценка пациента с учетом полученных результатов динамического обследования и наблюдения за пациентом.

Все измерения, использованные в данной программе, являлись стандартными и общепринятыми. Первичной переменной эффективности в данном исследовании являлась пропорция пациентов с НАЖБП.

Внимательно изучая дизайн и методы, используемые в данном исследовании совершенно логично встает вопрос о таком методе исследования как пункционная биопсия печени. Очевидно, что данный метод исследования должен быть финальным в диагностике многих заболеваний печени, в том числе и НАЖБП. Каковы вообще, диагностические возможности пункционной биопсии печени у пациентов с НАЖБП, чего мы ожидаем от данного исследования? Строго говоря, реальная ситуация в жизни обычно такова: перед проведением пункционной биопсии печени клиническая структура диагноза вообщем – то ясна: перед нами пациент с НАЖБП, которая была поставлена на основании всех тех, выше перечисленных методов исследования, позволивших в качестве причины диффузного поражения печени исключить, как минимум, вирусные гепатиты, болезнь Вильсона – Коновлова, первичный гемохроматоз и, насколько это возможно, алкогольную болезнь печени. И в этом случае проведение пункционной биопсии печени уже зачастую преследует не столько диагностическую цель, сколько уточнение таких принципиальных морфологических параметров как активность и степень фиброза. И вот тут проведение пункционной биопсии печени иногда преподносит сюрпризы: первое обращение пациента к врачу, клинико-инструментальные данные не свидетельствуют еще о сосудисто-паренхиматозной декомпенсации, а по данным пункционной биопсии печени мы видим уже фактически сформированный цирроз печени [6,7]. Согласитесь, данная ситуация достаточно типична в тех центрах, где пункционная биопсия является рутинным диагностическим исследованием. Таким образом, исходя из дизайна исследования, проведенных клинико-диагностических методов вообщем-то вполне достаточно для корректной постановки диагноза НАЖБП, а вот проведение пункционной биопсии печени, на мой взгляд, позволило бы изменить пропорцию пациентов с циррозом печени, вероятнее всего в сторону ее увеличения, поскольку в данном исследовании диагноз цирроза печени базировался только на клинико-инструментальных данных, выявлявших паренхиматозный дефицит и портальную гипертензию.

Результаты исследования.

В данное клиническое исследование в общей сложности приняло участие 30754 пациента! Из этой популяции женщины составили 17208 пациентов (56%), мужчины соответственно 13209 человек (43%). Средний возраст пациентов составил 47.8 + 16.4 лет. Большинство пациентов на момент включения в исследование имели постоянную работу – 21116/30754 (68.7%). Таким образом, исследуемая популяция представляется достаточно молодой и работоспособной. Проведенное исследование позволило разделить пациентов на следующие возрастные группы:

  • Группа «18 – 29 лет» - 5158/30754 (16.8%) пациентов
  • Группа «30 – 39 лет» - 5062/30754 (16.5%) пациентов
  • Группа «40 – 49 лет» - 6520/30754 (21.2%) пациентов
  • Группа «50 – 59 лет» - 6469/30754 (21.0%) пациентов
  • Группа «60 – 69 лет» - 3825/30754 (12.4%) пациентов
  • Группа «70 – 80 лет» - 2693/30754 (8.8%) пациентов

Среди всех включенных в анализ пациентов НАЖБП была выявлена у 8315/30754 пациентов (27.0%) (таблица 1). Что обозначают эти цифры: много это или мало, когда практически у третьей части пациентов, обратившихся к врачу - терапевту по самым разным причинам, может быть диагностирована НАЖБП? Международные литературные данные свидетельствуют о достаточно широком разбросе цифр распространенности НАЖБП в различных географических регионах: от 15 до 41% [2, 3]. Таким образом, 27% - цифра, по-видимому, вполне реальная для нашей географии, образа жизни, поведенческих и пищевых традиций. Вообще же пациентов с заболеваниями печени было выявлено 11608 человек, из которых у 8315 пациентов диагностирована НАЖБП (71.6%), у 1608 пациентов диагностирована алкогольная болезнь печени (13.9%), у 1617 пациентов – вирусные гепатиты (13.93%), генетические заболевания печени у 111 пациентов (1.0%), гепатоцеллюлярная карцинома у 71 пациента (0.6%), аутоиммунный гепатит у 89 пациентов (0.8%), токсические и лекарственные поражения печени диагностированы у 120 пациентов (1.0%) (таблица 2). Таким образом, основную структуру заболеваний печени в России, по данным представленным в исследовании, составляет именно НАЖБП. При этом совершенно очевидным становится ее медицинская и популяционная проблема. Конечно, можно и, наверное, нужно дискутировать о способах диагностики, например, алкогольной болезни печени, что вкладывалось в данном исследовании в критерий «алкогольная болезнь» печени, исследовался или нет асиалированный трансферин, насколько объективными были методы опроса пациентов о количестве потребляемого спиртного, какие опросники при этом использовались, было – ли дублирующее освидетельствование нарколога или психиатра. И, я убежден, (это собственно подтверждается так же и просто повседневной врачебной практикой) что использование исследователями всех выше перечисленных моментов в программе позволило бы все – таки существенно повысить долю алкогольного поражения печени в общей структуре ее патологии вполне возможно за счет уменьшения доли НАЖБП. Но так или иначе, очевидно, что распространенность НАЖБП в нашей популяции достаточно высока и это диктует необходимость ее дальнейшего изучения как медико- социальной проблемы.

Таблица 1. Распределение включенных в анализ пациентов по возрасту общая частота выявления НАЖБП

Группа пациентов Возрастной диапазон N (%)
I группа18 – 29 лет5158/30754 (16.8%)
II группа30 – 39 лет5062/30754 (16.5%)
III группа40 – 49 лет6520/30754 (21.2%)
IV группа50 – 59 лет6469/30754 (21.0%)
V группа60 – 69 лет3825/30754 (12.4%)
VI группа70 – 80 лет2693/30754 (8.8%)

Общая частота выявления НАЖБП: 8315/30754 (27%)

Говоря о частоте выявления НАЖБП среди различных возрастных групп пациентов, следует отметить, что наибольшая распространенность НАЖБП выявлена в группах пациентов от 40 до 70 лет и составляла в среднем около 30%. Однако, особенно важным, на мой взгляд, является выявление НАЖБ в популяционной группе молодых лиц (I и II группы). Выявление данного заболевания может свидетельствовать о глубоком медико-социальном неблагополучии как текущего момента, так и некоторой отдаленной перспективы. Какова дальнейшая судьба пациентов данных групп? Вероятнее всего, дальнейшее прогрессирование заболевания с реализацией таких сценариев как развернутый сахарный диабет тип 2, развитие сосудистой патологии (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, окклюзионные заболевания сосудов нижних конечностей). Весьма мрачный сценарий, не правда ли? Но вполне возможно и другое развитие событий: взвешенный и рациональный подход к организации диетических мероприятий, дозированных физических нагрузок, исключение из повседневной жизни таких факторов, как, например, курение, абсолютно очевидно уменьшат пропорцию пациентов с проявлениями метаболического синдрома и его медико-социальными последствиями. Вот почему так важны полученные результаты по сути эпидемиологического исследования DIREG_L_01903, призванные оценить распространенность НАЖБ в Российской популяции. «Осведомлен - значит вооружен» - абсолютно не риторическое выражение в отношении молодых пациентов с признаками НАЖБП, где совершенно необходимо реализовывать медицинские и социальные подходы по здоровому образу жизни: необходимость контроля веса и артериального давление, расширения режима физических нагрузок.

Таблица 2. Этиологическая структура включенных в анализ (n= 11608) пациентов с выявленной патологией печени

ЭтиологияКоличество выявленных пациентов (n,%)
НАЖБП8315/11608 (71.6%)
Алкогольная болезнь печени1608/11608 (13.9%)
Вирусный гепатит1617/11608 (13.93%)
Генетические заболевания111/11608 (1.0%)
Гепатоцеллюлярная карцинома71/11608 (0.6%)
Аутоиммунный гепатит89/11608 (0.8%)
Токсический, в том числе лекарственный гепатит120/11608 (1.2%)

Общая частота выявления НАЖБП: 8315/30754 (27%)

Чрезвычайно интересными оказались результаты исследования, где обсуждалась морфологическая стадия заболевания, диагностированная, правда по данным клинических и инструментальных данных. Насколько корректно в этой связи говорить о наличии, скажем, простого стеатоза и стеатогепатита – вопрос для дискуссии, а вот выявление цирроза печени на основании данных, характеризующих паренхиматозный дефицит и портальную гипертензию – ситуация, которая кажется вполне адекватной. Какова же «циррозогенность» НАЖБП, если основываться на представленных результатах исследования? В общем, невысока и составляет чуть менее 3% - у 237 пациентов из 8315 с диагностированной НАЖБП морфологическая стадия заболевания по косвенным признакам могла быть расценена как цирроз; в основном же преобладала простая жировая дистрофия (дегенерация) – стеатоз печени, который был выявлен у 6406 пациентов (77%), стеатогепатит, который констатировался исследователями в основном по данным выраженности цитолиза, был выявлен у 1375 пациентов (20%) (таблица 3). Конечно, вести полемику на столь острую тему как эволюция НАЖБП (а именно частота развития цирроза печени наиболее объективно характеризует этот процесс) без выполнения пункционной биопсии печени представляется не очень корректным.

Таблица 3. Клинические стадии НАЖБП (по данным лабораторных и инструментальных методов исследования) (n = 8315)

Клиническая стадияКоличество выявленных пациентов (n,%)
Цирроз печени237/8315 (3%)
Стеатогепатит1375/8315 (20%)
Стеатоз6406/8315 (77%)

Общая частота выявления НАЖБП: 8315/30754 (27%)

Наибольшая распространенность НАЖБП в определенной возрастной популяции (40 – 70 лет), ее ассоциация с такими факторами как абдоминальное ожирение и артериальное гипертензия и дислипидемия (преимущественно II типа по Фридерексену) в большинстве случаев позволяет констатировать следующий факт – НАЖБП – одно из проявлений метаболического синдрома. Вот почему проблема диагностики и адекватного подхода к лечению НАЖБП – проблема мультдисциплинарная, требующая от врача широкого профессионального кругозора и практического опыта.

Резюмируя результаты представленного медицинской общественности статистического отчета по анонсированному выше исследованию, хочу отметить ее чрезвычайную важность и давно назревшую необходимость, поскольку до настоящего исследования в России не проводилось столь широкомасштабных клинико -эпидемиологических исследований. Напомню, что в представленном исследовании фигурирует цифра более чем в 30.000 человек!!! Вполне понятно, что такая крупная выборка предполагает достаточно объективные статистические результаты. Конечно, к дизайну самого исследования есть определенные замечания, но, тем не менее, полученные результаты данной работы, как мне кажется, еще очень долго будут оставаться некой отправной точкой оперирования статистическими данными и источником цитирования, касающихся клинической, эпидемиологической и социальной проблемы – неалкогольной жировой болезни печени в Российской Федерации.


Список литературы:
1. Заболевания печени и желчного пузыря (руководство для врачей) – под редакцией академика РАМН Ивашкина В. Т., - 2007., - 234стр.
2. Bacon B., Faravash MJ., JanneyCG. – Nonalcoholic steatohepatitis: An expanded clinical entity. Gastroenterology 107: 1103 – 1106, 2004
3. Bizzaro N., Tremolada F., Casarin C. – Serum alanine aminotransferase levels among blood donors: effect of sex, alcohol intake and obesity. Ital. J Gastroenterology and Hepatology24: 237 – 241, 2002
4. Moller DE., Filler JS. – Insulin resistance: mechanisms, syndromes and implications. N. Engl. J. Med. 325: 938 – 948, 2005
5. Ludvig J., Viggiano RT., McGill DB. - Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experience with a hitherto unnamed disease. Mayo Clinic Proc. 55: 342 – 348, 1980
6. Matteoni C., Younossi ZM., Gramlich T. – Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical pathological severity. Gastroenterology 116: 1413 – 1419, 2009
7. Powell EE., Cooksley GE., Hanson R. – The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: A follow-up study of 42 patients for up to 21 years. Hepatology 11: 74 – 80, 1995