ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Рациональный выбор антимикробной химиотерапии

Рафальский В.В.
04 Октября 2011

Стенограмма лекции

XXVII Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей.

Общая продолжительность: 21:30

00:00

Владимир Трофимович Ивашкин, председатель межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор:

- Теперь тоже Владимир, но уже Витальевич. Профессор Рафальский, наш гость из Смоленска. Он сделает очень интересное сообщение: «Рациональный выбор антимикробной химиотерапии». В том числе будут рассмотрены (в первую очередь, наверное) вопросы безопасности. Пожалуйста, Владимир Витальевич.

Владимир Витальевич Рафальский, профессор:

- Спасибо большое, Владимир Трофимович, за представление. Прежде, чем коснуться темы доклада, мне хотелось бы выразить признательность за приглашение и за создание такой замечательной системы и сайта www.internist.ru.

Мне кажется, для регионов России это уникальная возможность: пообщаться, обменяться научной, клинической информацией. Безусловно, это направление в российской медицине и науке должно получать активную поддержку и развитие.

Что касается содержательной части сообщения. Мне хотелось бы коснуться вопросов безопасности применения антимикробной химиотерапии, потому что эти вопросы, может быть, меньше, чем вопросы показаний, вопросы фармакодинамики обсуждаются на митингах, конференциях, встречах врачей.

Прежде всего, мне хотелось бы коснуться тех цифр, которые демонстрируют, что нежелательные лекарственные реакции (НЛР) в современном мире являются достаточно серьезной проблемой. Это понятно. Такая высокая частота развития нежелательных реакций имеет совершенно объективные причины и объяснения. Дело в том, что увеличивается продолжительность жизни за счет потребления лекарств. Пациенты становятся лекарственнозависимыми: полипрагмазия, нерациональное использование лекарственных препаратов. В том числе и населением – самолечение.

Эти и многие другие причины обуславливают то, что у 20-30%, по разным данным, пациентов, которые госпитализированы в стационары, развиваются НЛР. Многие из них мы даже не диагностируем и пропускаем.

02:09

С другой стороны, антимикробные препараты – это класс лекарственных препаратов, которые применяются очень часто. Очень часто он применяется в нашей стране. Например, по статистике прошлого года, 252 миллиона упаковок антимикробных препаратов было продано в РФ. Около 30% пациентов, которые находятся в наших стационарах, так или иначе получают один из антиинфекционных препаратов.

Если посмотреть, что у 82% российских семей в домашней аптечке присутствует тот или иной антибиотик, совершенно понятно, какова частота развития НЛР на этот класс препаратов.

Существует отдельная статистика о том, какие классы антимикробных препаратов вызывают нежелательные реакции. Конечно, от страны к стране, от исследования к исследованию, эта статистика может достаточно сильно отличаться. Но антимикробные препараты (антибиотики) занимают, как правило, 1-2 место в такой статистике.

Один из вариантов такого исследования, опубликованный в журнале Американской медицинской ассоциации, вы видите на экране. Здесь антибиотики находятся на втором месте. Это типично для североамериканских исследований. Если взять исследования европейские или российские, то антибиотики, как правило, будут находиться на первом месте.

Этому есть объяснение, которое чуть выше я приводил. Попробую его показать несколько с другой стороны. Если посмотреть фармацевтический рынок РФ за прошлый год, то мы можем увидеть, что и в амбулаторном секторе, и особенно в госпитальном секторе антибактериальные препараты занимают первое место по закупкам или по продажам, соответственно. Ожидать высокой частоты нежелательных реакций именно от этого класса лекарственных препаратов совершенно оправданно.

Здесь, конечно, необходимо принимать в расчет ряд особенностей, которые присущи антимикробным препаратам. Первой такой особенностью, которую необходимо подчеркнуть и сказать, что антибиотики или антимикробные препараты (это более точный термин) – достаточно гетерогенная группа соединений. Они очень сильно отличаются по химическому строению, по метаболизму, по способности вызвать нежелательные реакции.

04:33

Как пример хотел бы представить данные одного из датских исследований, в которых сравнивались частота госпитализации вследствие развития нежелательных реакций на разные антимикробные препараты. Оказалось, что есть абсолютный лидер (во всяком случае, в Дании) – это нитрофурантоин. Он вызвал, по сравнению с другими антимикробными препаратами, в пять раз чаще госпитализацию вследствие нежелательных реакций.

Мы с вами помним, что это бывают достаточно тяжелые легочные аллергические поражения типа лефлеровских инфильтратов и некоторые другие.

К другим достаточно типичным особенностям антимикробных препаратов относительно развития тех или иных нежелательных реакций нужно отметить, что для антимикробных препаратов несколько более типично развитие реакций «типа А», чем других типов реакций (то есть реакций «типа В»). Если взять другие классы лекарственных препаратов (не антибиотики), то, как правило, на первом месте стоит реакция «типа А».

Давайте чуть-чуть подробнее посмотрим, что это такое. В настоящее время специалисты по нежелательным реакциям, по безопасности лекарственных препаратов выделяют до 6-ти вариантов, до 6-ти типов нежелательных реакций. Но для нас наиболее известные и часто употребимые – это реакции «типа А», которые являются дозо- и времязависимыми, как правило, и реакции «типа В», которые не зависят от дозы.

Если попытаться стратифицировать, выстроить частоту разных типов реакции на антимикробные препараты, то тип В несколько чаще встречается. Во всяком случае, чем при других лекарственных средствах.

Почему? Этому есть определенное объяснение. Во-первых, антимикробные препараты – это препараты, которые назначаются, как правило, короткими курсами. Это 5-7-10-12-14 дней. Редко больше. Бывают случаи более длительного применения, более длительных курсов. Прежде всего, наверное, фтизиатрия: использование противовирусных препаратов. Но что касается антибактериальных препаратов, все-таки это короткие курсы. Реакции «типа А», которые являются время- и дозозависимыми, не так часто развиваются.

07:01

Вторая причина – это то, что антимикробные препараты (особенно антибиотики, антибактериальные препараты) не имеют собственных мишеней в макроорганизме (в организме человека). Если взять бета-лактамы, которые взаимодействуют с пенициллинсвязывающими белками микробной стенки: они практически не связываются ни с какими молекулами, ни с какими структурами в организме человека.

Доза пенициллина за последние 30-40 лет увеличилась от десятков тысяч единиц до десятков и сотен миллионов единиц. В принципе, не сопровождается каким-либо увеличением токсичности.

Профиль реакций, конечно, может очень существенно меняться от класса антимикробного препарата, от его метаболизма, от его химической структуры.

Есть такой диагностический феномен (может быть, недостаток – так можно назвать), как гипердиагностика аллергических реакций на антимикробные препараты. Причем это есть не только в РФ, но этот момент зафиксирован и во многих странах мира.

Здесь мне хотелось бы, пользуясь случаем, еще раз коснуться проблемы, которая для РФ весьма актуальна и имеет место быть. Это использование нативных препаратов. Я имею в виду под нативным препарат, полученный при разведении порошка в ампуле или во флаконе, или просто раствор антибиотика для постановки кожных проб.

Почему этого не стоит делать? Я попытаюсь проиллюстрировать на этом слайде и показать, что аллергические реакции развиваются не на ту молекулу антибиотика, которая находится во флаконе готового препарата, а на те метаболиты, которые образуются в организме из цельной молекулы.

Что касается пенициллинов, то это главная доминанта (или минорная детерминанта). Но, к сожалению, коммерческих диагностических тестов в РФ нет ни своих, ни мы не закупаем зарубежные. Это большая проблема для практической медицины. Это одно из объяснений, почему у нас существует гипердиагностика реакций, прежде всего, на бета-лактамные препараты.

Безусловно, чаще всего аллергию вызывают бета-лактамы. Может быть, за исключением ко-тримоксазола. Если пенициллины, аминопенициллины, цефалоспорины, карбопинемы – это причины в основном анафилактических реакций (крапивниц, шоков, отеков Квинке), то ко-тримоксазол – это причина более… Сложно сказать, насколько более серьезная, но на самом деле, тяжелых кожных синдромов. Таких как синдром Стивенса-Джонсона и Лайелла и многоформной экссудативной эритемы.

Другие антимикробные препараты гораздо реже вызывают аллергические реакции.

09:56

Этот слайд демонстрирует, насколько часто бывают тяжелые кожные синдромы при применении ко-тримоксазола, чем при применении других классов антимикробных препаратов. Этим слайдом я хотел бы подчеркнуть, что антибиотики очень разные. Разные классы препаратов отличаются и спектром нежелательных реакций, и частотой, и способностью вызывать аллергические реакции (в том числе тяжелые кожные синдромы).

Этот слайд демонстрирует тот факт, что гипердиагностика аллергических реакций на антибиотики есть не только в РФ. Я достаточно сталкивался с проблемой гипердиагностики на антибиотики. Она существует и за рубежом, причем на разные классы антибиотиков в разной степени.

Мне кажется, в РФ, если бы мы имели статистику на бета-лактамы, конечно, это было бы не 28%. Это приближалось бы, может быть, к 50% или к 60%. Но для антибиотиков, как и для других лекарственных препаратов, также характерны реакции «типа В» (дозозависимые и времязависимые реакции).

Пожалуй, из них надо подчеркнуть два варианта реакций. Это нефротоксичность. Мы прекрасно знаем, что здесь безусловными лидерами, если так можно сказать, являются аминогликозиды, особенно если эти препараты применять нерационально, некорректно.

Та тема, которая пересекается с предыдущими докладами – гепатотоксичность. Некоторые классы антимикробных препаратов в яркой степени обладают такими нежелательными реакциями. Прежде всего – противотуберкулезные препараты, клавулановая кислота, некоторые макролиды и кетолиды. Может быть, это не гепатотоксичность в чистом случае, но способность вызывать псевдохолитиаз – это типично для цефтриаксона.

Здесь нужно отметить, что за последние 10-15 лет очень много антимикробных, антибактериальных препаратов, которые попадали на рынок и уже начинали продаваться, снимались с продаж и запрещались только в связи с развитием гепатотоксичных реакций.

Это и тровафлоксацин, замечательный многообещающий фторхинолон, который существенно нам, может быть, облегчил жизнь и лечение многих инфекций, но в силу развития гепатотоксичных реакций при его продаже и применении на популяции в миллионы пациентов, пришлось его снять с продаж. Так же, как и телитромицин. Это кетолит, который тоже был достаточно многообещающим препаратом, если бы не гепатотоксические реакции.

12:45

Может быть, в связи с этим FDA постоянно мониторирует… Почему клинические фармакологи очень часто говорят: «FDA, FDA или IMEA»? К сожалению, у нас пока (я надеюсь, пока) нет отработанной, отлаженной системы мониторинга за нежелательными реакциями. Системы, которая собирает сообщения практических врачей, системы, которая эти сообщения обрабатывает и каким-то образом принимает решения на основе этой информации.

Если мы посмотрим на сообщения…

Владимир Ивашкин: «К счастью» мы не имеем или наоборот?

Владимир Рафальский: Нет, к сожалению. Я, наверное, оговорился.

Владимир Ивашкин: Вы оговорились. Да.

Владимир Рафальский: Да. Я надеюсь, такая система будет существовать, потому что для этого есть все предпосылки. У нас все-таки создается и пока как-то работает и поддерживается система по сбору спонтанных сообщений от практических врачей. Насколько я знаю, эта система продолжает развиваться. Финансовая поддержка есть. Я надеюсь, в РФ это получит развитие. Другой вопрос – насколько это будет быстро.

Пока мы во многом ориентируемся и принимаем во внимание те данные, которые попадают через систему AERS. Это система FDA. Я позволю себе показать те данные, которые появились за 2010-2011-й годы. Их немного, что касается антимикробных препаратов. Но, например, для меня было достаточно необычным и неожиданным встретить то, что внесена новая информация в инструкцию по такому, казалось бы, безопасному в отношении НЛР макролидному антибиотику, как азитромицин.

14:37

Какие еще особенности нежелательных реакций на антимикробные препараты? Это то, что антимикробные препараты условно, в кавычках, могут «взаимодействовать» с инфекционными заболеваниями. Что я имею в виду? Некоторые нежелательные реакции развиваются, только если встречается определенный антибиотик и определенный микроорганизм или некое инфекционное заболевание.

Существует взаимодействие не только «лекарство и макроорганизм», но здесь еще вмешивается микроорганизм. Хорошим примером такого взаимодействия можно показать развитие ампициллиновой или так называемой кореподобной сыпи при инфекционном мононуклеозе и при некоторых других вирусных заболеваниях.

Если посмотреть на частоту развития такой сыпи на ампициллин, то она относительно невысока. Около 6-8%. С другой стороны, такая сыпь при инфекции развивается где в 10-16%. Но если эти два фактора встречаются вместе, то частота такой сыпи достигает практически 100%.

Очень часто при вирусных инфекциях назначая аминопенициллины, педиатры у детей сталкиваются с ампициллиновой или кореподобной сыпью. Нужно сказать, что она не настолько опасна, как анафилактические реакции иммуноглобулин Е-зависимого типа. Для здоровья и жизни она никоим образом не является опасностью.

Еще нужно сказать, что антимикробные препараты, являясь основным средством для терапии инфекций, зачастую вызывают такие нежелательные реакции, которые выглядят как инфекция. Например, любой лекарственный препарат (и многие врачи это хорошо знают) может вызывать лекарственную лихорадку. Мне приходилось сталкиваться на практике. Многие врачи, я думаю, так же сталкиваются.

Это достаточно серьезная причина диагностики. Либо имеет место неэффективность терапии антимикробным препаратом, либо развивается лекарственная лихорадка. Здесь дифференциальный диагноз достаточно сложен. Это одна из особенностей нежелательных реакций на антимикробные препараты.

То, как сталкивается инфекция (определенный микроорганизм) с определенным микробным препаратом, вызывая нежелательные реакции, я бы хотел продемонстрировать на примере ВИЧ, СПИД. У ВИЧ-инфицированных пациентов при назначении ко-тримоксазола развитие кожных синдромов (таких как синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона) встречается гораздо чаще, чем в целом в популяции.

17:23

Абсолютно специфическими нежелательными реакциями на применение антибиотиков является продолжение их основного фармакодинамического действия. Что я имею в виду? Естественно, антимикробный препарат может действовать на естественную флору макроорганизма, на макробиоты, типичные для макроорганизма.

Примерами таких нежелательных реакций является развитие дисбактериоза, псевдомембранозного колита, кандидоза, а также индукция антибиотикорезистентности. Ярким примером является антибиотик-ассоциированная диарея, которая может развиваться в силу разных причин. Это и развитие клостродиальной инфекции. Это чрезмерный рост candida albicans. Это продукция энтеротоксина стафилококками. Дисбактериоз.

Конечно, разные антибиотики в разной степени влияют на развитие антибиотик-ассоциированной диареи. Здесь лидером является линкомицин.

Последняя особенность – это развитие нежелательных реакций на уровне популяции. Это совершенно особый тип реакций, характерный только для антимикробных препаратов. Позволю себе показать это на нескольких примерах.

Во-первых, может развиваться антибиотико-резистентность у того пациента, который получал терапию антимикробным препаратом. Если посмотреть на результаты одного из достаточно свежих исследований, то мы можем убедиться, что у пациентов, получавших ампициллин или триметоприм в течение последнего месяца, частота столкновения с ампициллинрезистентным штаммом составляет порядка… Вернее, она выше в 9 раз, чем у пациентов, не получавших антибиотик.

То же самое (может быть, в несколько другой пропорции) отмечается при применении триметоприма.

Более того. При более частом применении в популяции тех или иных антибиотиков (в данном случае фторхинолонов) развивается частота выделения фторхинолонрезистентных микроорганизмов. Это уже пример, который показывает, как это бывает в популяции.

В последнее время, в последние годы получила широкое распространение концепция «сопутствующего ущерба» или по-английски collateral demage. Это экологически нежелательный эффект антибиотикотерапии, приводящий к селекции лекарственно-устойчивых организмов, развитию нежелательной колонизации или инфекции множественно-устойчивыми бактериями.

19:51

Примером может являться – при использовании ципрофлоксацина развитие пневмококков, устойчивых не только к ципрофлоксацину, но и к более современным фторхинолонам (моксифлоксацин или левофлоксацин).

Кстати, есть примеры совершенно обратные. Есть антибиотики, для которых экологический ущерб (collateral demage) менее выражен. Таким антибиотиком является эртапинем, применение которого практически не приводит к индукции резистентности у представителей энтеробактериации (например, синегнойной палочки).

Последний слайд, который я хотел бы показать. Особенности антимикробных препаратов – это не только то, что мы должны учитывать в силу повышения безопасности терапии. Это особенности, которые начинают являться ключевыми для выбора тех или иных препаратов.

Например, в последних руководствах по терапии инфекции мочевых путей Американской ассоциации инфекционистов такой фактор, как способность антибиотика оказывать сопутствующий вред (collateral demage), является одним из факторов выбора препарата в группу препаратов первой линии или второй. Безопасность и экологическая безопасность антибиотиков являются одними из ключевых факторов.

Завершаю показывать слайды. Я хотел бы завершить выступление и перейти к вопросам, которых достаточно много.

21:30