ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Лекарственные поражения печени

Широкова Е.Н.
12 Февраля 2013

Стенограмма лекции Дискуссионного клуба «Клиническое значение лекарственных взаимодействий – реальность или вымысел?»,

представленная на Всероссийском Интернет Конгрессе специалистов по Внутренним Болезням.

00:00

Елена Николаевна Широкова, профессор, доктор медицинских наук:

– Как раз хотела остановиться в своем сообщении на лекарственных поражениях печени и продолжить мысль Оксаны Михайловны. Показать то, что мы знаем сейчас о тех нарушениях в жизни клетки, нарушении деятельности ее структур, которые сопровождаются развитием различных пагубных последствий.

Почему, собственно, мы говорим о лекарственных поражениях печени, и что это такое.

(Демонстрация слайда).

Лекарственные поражения печени – это комплекс клинико-морфологических изменений, поражений печени, которые возникают в ответ на действия различных лекарственных препаратов.

В чем же трудность. Дело в том, что лекарственные поражения печени не имеют какой-то характерной клинической картины. Они могут протекать бессимптомно, либо протекать под маской различных печеночных заболеваний. Поэтому зачастую практическому врачу очень трудно, не обладая достаточной информацией, поставить правильный диагноз и сделать заключение о развитии лекарственного поражения печени.

(Демонстрация слайда).

Лекарственные поражения встречаются, по данным статистики, от одного случая на тысячу до одного случая на сто тысяч пациентов, которые принимают лекарства в терапевтических дозах. Около 2% – 5% желтухи в стационарах обусловлено побочным действием лекарственных препаратов. У лиц старше 50-ти лет 40% случаев гепатита связано именно с лекарственным воздействием. До четверти всех случаев фульминантной печеночной недостаточности обусловлено воздействием лекарственных препаратов.

В настоящий момент зарегистрировано более тысячи препаратов, которые обладают способностью вызывать поражения печени. Еще раз уточню, что характерной клинической картины лекарственного поражения печени не имеет. Это могут быть совершенно бессимптомные проявления, которые могут быть диагностированы по изменению уровня печеночных проб. Либо мы имеем дело с очень яркой клинической картиной, вплоть до развития фульминантной печеночной недостаточности. В ряде случаев пациенты жалуются на повышение температуры тела, отсутствие аппетита, тошноту, появление кожного зуда, слезотечение.

Что касается лабораторных данных, то первым главным энзиматическим маркером является повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы. Повышение этого маркера отражает активацию системы биотрансформации, как правило, на протяжении последних нескольких недель до развития клинических проявлений.

02:30

Но хочу обратить ваше внимание, что при приеме оральных контрацептивов, анаболических стероидов уровень гамма ГТ может оставаться нормальным. Содружественно с повышением гамма-глутамилтранспептидазы повышается и уровень трансаминазы аланиновой, аспарагиновой, что, собственно, отражает воспалительный тип ответа. Как правило, коэффициент де Ритиса в соотношении уровня аспарагиновой трансаминазы к уровню аланиновой трансаминазы – менее единицы.

Снижение уровня холинэстеразы говорит о нарушении синтетической функции печени в ответ на воздействие токсического фактора. Повышение уровня гамма ГТ, аланиновой трансаминазы, холинэстеразы обладает 95% чувствительностью к диагностике лекарственных поражений печени. Повышение уровня щелочной фосфатазы указывает на развитие холестазы. Эти четыре параметра будут уже обладать 98% чувствительностью к диагностике лекарственных поражений печени.

(Демонстрация слайда).

В настоящее время принято говорить о биохимической классификации лекарственных поражений печени в зависимости от уровня повышения различных печеночных проб. Принято выделять гепатоцеллюлярное, холестатическое и смешанное лекарственное поражение.

Мы говорим о гепатоцеллюлярном поражении печени, когда уровень аланиновой трансаминазы повышен более чем в пять раз от верхней границы нормы. Индекс R, который определяется как отношение к уровню аланиновой трансаминазы к уровню щелочной фосфатазы, превышает или равен пяти.

Холестатическое лекарственное поражение печени мы диагностируем, если уровень щелочной фосфатазы повышен более чем в два раза. Индекс R – меньше или равен двум. Промежуточная же позиция индекса R – от двух до пяти. Одновременное повышение и уровня аланиновой трансаминазы более двух норм, и уровня щелочной фосфатазы более двух норм позволяет нам сделать заключение о том, что мы имеем дело со смешанным лекарственным поражением печени.

Холестатические поражения текут медленнее, но они более благоприятны в плане своего прогноза.

04:44

(Демонстрация слайда).

На данном слайде представлены данные американского регистра лекарственных поражений печени (правая диаграмма) и испанских авторов. Под наблюдением американских авторов находилось более трехсот пациентов. Вы видите, что желтый сектор диаграммы отвечает за гепатоцеллюлярные лекарственные поражения печени. Они составили 57%. Холестатические поражения (голубой сектор) составили 23%. 20% – это доля смешанных лекарственных поражений.

Аналогичные данные были получены испанскими авторами. В исследование вошли более 600 пациентов. Здесь также превалируют гепатоцеллюлярные поражения (55%). Соотношение холестатических и смешанных лекарственных поражений приблизительное то же самое.

(Демонстрация слайда).

Интересно, что на фенотип лекарственного поражения печени влияет возраст и пол пациента. Так, доказано, что холестатические поражения чаще развиваются у людей старшего возраста. В то время как у более молодых людей чаще встречаются гепатоцеллюлярные поражения.

На этой диаграмме первый столбик, его белая часть демонстрирует то, что холестатические лекарственные поражения печени чаще развиваются у мужчин старше 60-ти лет. Синяя часть второго столбика диаграммы отражает гепатоцеллюлярные поражения, которые фиксировались более у женщин до 60-ти лет.

06:17

(Демонстрация слайда).

Как я уже сказала, холестатические поражения текут медленнее, но благоприятнее, чем гепатоцеллюлярные поражения. На данном слайде представлены кривые кумулятивной выживаемости при гепатоцеллюлярных, холестатические и смешанных лекарственных поражениях печени. Верхняя кривая отражает динамику холестатических и смешанных поражений. Видите, что прогноз более благоприятный.

(Демонстрация слайда).

По данным испанских исследователей, летальность в развитии лекарственных поражений печени в случае гепатоцеллюлярного поражения составила 7% (оранжевый столбик диаграммы). В случае холестатического поражения – около 5%. 2% – в случае смешанного поражения.

Причем было показано, что риск развития фульминантной печеночной недостаточности обусловлен высоким уровнем билирубина, наличием гепатоцеллюлярного поражения, а также четко ассоциирован с женским полом.

Аналогичное соотношение было получено по данным шведских исследователей (средняя диаграмма). Также в случае гепатоцеллюлярного поражения летальность наблюдалась у большей части (12%). 7,8% – в случае холестатического поражения. 2,4% – в случае смешанного поражения. Также билирубин выступал независимым предиктором развития фульминантной печеночной недостаточности и развития летальности.

Нижняя диаграмма отражает данные американских исследователей, которые получили обратное соотношение. Больший процент летальности был зафиксирован в группе холестатических лекарственных поражений печени. Здесь надо заметить, что смертность в этой группе наблюдалась не от собственно развития поражения печени, а от других причин. Хотя, конечно, понятно, что при высоком уровне билирубина эти пациенты более подвержены развитию инфекционных осложнений и почечной недостаточности, что, безусловно, утяжеляет прогноз этих пациентов.

08:21

(Демонстрация слайда).

До настоящего времени не решен окончательно вопрос, когда мы можем говорить о том, что мы уже столкнулись с хроническим лекарственным поражением печени. Здесь исследователи придерживаются разной точки зрения. Поскольку в ряде случаев зафиксировано, что уже через три месяца от начала воздействия лекарственного препарата в ряде случаев у больных фиксируются элементы фиброза. Вроде бы мы уже вправе говорить о том, что процесс принял хроническое течение.

В настоящее время такая общепринятая точка зрения, что мы говорим о персистирующем поражении, если гепатоцеллюлярная патология существует более трех месяцев. В случае холестатического и смешанного поражения – более шести. А, собственно, хроническое поражение принято диагностировать, если изменения сохраняются на протяжении более года.

На этом слайде приведены данные длительного наблюдения за пациентами с лекарственными поражениями печени. Это данные испанских авторов. Под наблюдением находилось 258 пациентов. Излечение наблюдалось более чем у половины. Хроническое течение процесс принял у 48% пациентов. Разрешение до года наступило у 35% из них. У 65% больных наблюдалась персистенция более года. Длительное разрешение имела практически половина. Также половина – длительно персистирующее течение.

Что интересно. Этих пациентов было 38. У 10-ти из них, в конце концов, был диагностирован аутоиммунный гепатит. Видимо, прием лекарственного препарата послужил неким триггерным фактором развития данного процесса. У 18-ти было диагностировано холестатическое либо смешанное лекарственное поражение печени. У 10-ти было диагностировано гепатоцеллюлярное поражение.

10:18

(Демонстрация слайда).

Принято говорить о том, что мы выделяем два типа лекарственных реакций. Реакция типа А – это прямое повреждающее или токсическое действие препарата. Здесь мы фактически доказанно можем говорить о влиянии парацетамола, о действии суррогатов алкоголя. Реакции типа Б – дозонезависимые, непредсказуемые. Как правило, в нашей клинической практике мы чаще всего сталкиваемся с реакциями гиперчувствительности (с развитием псевдоаллергии и идиосинкразии).

(Демонстрация слайда).

Морфологическим эквивалентом лекарственного поражения печени может служить развитие некроза, стеатоза, холестаза. В ряде случаев – развитие опухолевого процесса. Когда мы говорим о реакциях прямой гепатотоксичности, как правило, сталкиваемся с явлениями некроза, стеатоза, холестаза. Если мы говорим о реакциях, которые развиваются по типу идиосинкразии, то здесь сталкиваемся либо с развитием холестаза, либо с развитием некроза. Или некроза и стеатоза. Но на практике, как правило, трудно выделить какой-то один морфологический эквивалент лекарственного поражения печени.

11:31

(Демонстрация слайда).

В качестве иллюстрации данный слайд демонстрирует развитие холестатического гепатита. Видно дегенеративные изменения эпителия желчных протоков. Если бы мы обратились к морфологу, не зная предыдущего анамнеза этого пациента, и рассматривали данную морфологическую картинку в отрыве от истории болезни – вряд ли бы мы могли сказать, что послужило причиной развития данных морфологических изменений.

(Демонстрация слайда).

Итак, позвольте еще раз остановиться на том, что же происходит с лекарственным препаратом, когда он попадает в печеночную клетку. Как правило, путем диффузии синусоидов через мембрану препарат оказывается в гепатоците. Он транспортируется белками и оказывается в представленной системе цитохрома P450, где происходит первая фаза биотрансформации – гидроксилирование. Образуются промежуточные метаболиты, которые в ряде случаев могут оказывать и токсическое действие.

Вторая фаза биотрансформации – это фаза сульфатирования (о чем уже говорила Оксана Михайловна). Здесь идет связывание с глюкуроном, сульфатом. Собственно, образуются нетоксичные метаболиты, которые потом гепатоцит легко может вывезти на своем билиарном полюсе. Активность канальцевых помп зависит от того, насколько насыщена выводимым веществом экспортная помпа, и от запасов АТФ.

13:05

(Демонстрация слайда).

Здесь представлены гепатобилиарные транспортеры, которые участвуют, в частности, в выведении метаболитов лекарственных препаратов из печеночной клетки в желчный каналец. Мы с вами хорошо знаем, что существуют экспортные помпы желчных кислот – так называемые BSEP, которые кодируются геном ABCB11. Это главная движущая сила секреции. Эта экспортная помпа выводит желчные кислоты. Если наблюдаются неполадки в ее работе, то, соответственно, это приведет к задержке желчных кислот в гепатоците, развитию холестаза, и развитию в ряде случаев и необратимых изменений по отношению к гепатоцитам.

Белки множественной лекарственной резистентности (в частности, переносчик MRP2) выводит конъюгированный билирубин, глутатион и различные органические анионы. MDR3 (также белки множественной лекарственной резистентности) является переносчиком фосфатидил-холина. Он вместе с холестерином и желчными кислотами формирует мицеллы.

Наконец, лекарственные препараты катионы выводятся переносчиком MDR1. Под воздействием ксенобиотиков у ряда пациентов, у которых могут быть генетические мутации, могут проявиться различные наследственные особенности, что приведет к нарушению деятельности данных переносчиков и развитию различных патологических состояний (в том числе холестатических).

14:34

(Демонстрация слайда).

В нормальных условиях транспортеры, которые расположены на базолатеральной мембране и здесь представлены (это MRP3 и MRP4), работают практически неактивно, находятся в «спящем режиме». Но если деятельность других экспортных помп, которые находятся на каналикулярной части, заблокирована либо угнетена, то они представляют собой альтернативный путь выведения желчных кислот и органических анионов в кровоток. Они берут на себя основную массу работы для того, чтобы спасти гепатоцит от перегрузки токсичными препаратами.

(Демонстрация слайда).

Реактивные метаболиты могут оказывать воздействие на различные компоненты. Они могут действовать и на липиды, и на протеины, усиливать перекисное окисление липидов. Истощать запасы ДНК, вызывать образование свободных радикалов, гаптенов. Расщеплять перекрестные связи между протеинами. Могут расщеплять микрофиламенты, что затрудняет внутриклеточный транспорт. А фрагментация ДНК, которая происходит под влиянием каспаз (о чем уже тоже было сегодня сказано), приводит к апоптозу (гибели клетки).

15:53

(Демонстрация слайда).

Но это не единственный путь, которым может быть повреждена печеночная клетка. На данном слайде суммированы другие механизмы лекарственного поражения печени.

В частности, под буквой «а» показано, что при нарушении гомеостаза кальция происходит нарушение сборки фибрилактина на поверхности гепатоцита. Поэтому клетка становится более уязвимой к воздействию. Нарушается целостность мембраны, образуются пузырьки воздуха в мембране. Это ведет к лизису клетки.

Под буквой «б» показаны транспортные помпы (о которых мы уже говорили). При нарушении их деятельности нарушается экскреция желчных кислот, билирубина, различных лекарственных препаратов в желчный каналец. Образующиеся токсические метаболиты с участием системы цитохрома P450 (как уже было показано) способствуют продвижению их на поверхность мембраны, где они начинают выступать как антигены для атаки T-лимфоцитами.

Кроме того, под действием активации рецепторов фактора некроза опухоли ИФАЗ происходит активация каспаз, которые запускают апоптоз. При нарушении метаболизма свободных жирных кислот, угнетении аэробного окисления нарушается функция митохондрий. Идет накопление лактата свободных радикалов, истощение запасов АТФ. Страдает главная единица клетки – митохондрий.

17:26

(Демонстрация слайда).

Тут мы хотели показать воздействие оксидативного стресса на повреждение клетки.

С одной стороны, воздействие внешних факторов продуцирует реактивные формы кислорода под воздействием желчных кислот.

С другой стороны, фармакологическое воздействие. Здесь реактивные метаболиты лекарств выступают продуцентами реактивных форм кислорода.

Наконец, третья сторона – это генетические факторы. У нас есть супероксиддисмутаза и глутатион-пироксидаза, которые являются двумя главными ферментами, позволяющими нейтрализовать, в частности, токсическое действие перекиси водорода.

Полиморфизмы, генетические особенности приводят к тому, что данные «мусорщики» не работают в должном объеме, и все это реализуется в появлении оксидативного стресса, ведущего к повреждению клетки.

18:24

(Демонстрация слайда).

Что же делать, если доктор столкнулся с развитием лекарственного поражения печени. Безусловно, первое, что должно быть выполнено (если это возможно, конечно) – проведена немедленная отмена препарата. При наличии реакции гиперчувствительности логичным назначением является препаратов глюкокортикоидов. При длительном холестазе безусловный лидер – это назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты.

Исходя из патогенетических механизмов развития лекарственных поражений печени (о которых сейчас было сказано), логичным представляется применение препаратов, которые оказывают антиоксидантное, метаболическое действие, в том числе эссенциальных фосфолипидов.

(Демонстрация слайда).

Хорошо известно, что гепатоциты, органеллы клетки окружены мембранами. Фактически 52% – 54% мембран приходится на долю липидов. 44% – 46% – это белковые структуры. Где-то 2% – 4% – это углеводы. Вот, они в виде таких зеленых «усов» представлены, выступают как рецепторы для тканевых специфических образований.

Площадь поверхности мембраны гепатоцита и внутриклеточных органелл составляет около 33-х тысяч квадратных метров. Это цифра фактически пятикратно превышает площадь футбольного поля. Причем 85% – это доля базолатеральной мембраны гепатоцита. Оставшаяся часть приходится на долю каналикулярной мембраны.

20:05

(Демонстрация слайда).

Фосфолипиды – это фактически 65% строения мембраны. Причем, как правило, в составе это фосфорные эфиры глицерина. Они образуют наружную часть фосфолипидного слоя. Фосфолипиды образуют так называемый двойной слой, который важен для обеспечения функциональной активности мембраны, непрерывности и текучести ее, поддержания определенных изгибов каркаса мембраны.

Гидрофильные части фосфолипидов находятся на наружной и внутренней части мембраны, а гидрофобные части направлены внутрь. Движение фосфолипидов, белков может осуществляться как латерально, так и по механизму «flip flop».

20:58

(Демонстрация слайда).

Что касается основных механизмов действия эссенциальных фосфолипидов, то здесь привлекательными для врачей общей практики будут такие эффекты, как мембраностабилизирующий, антиоксидантный и антифибротический. Поскольку мы уже коснулись того, что при развитии лекарственных поражений печени происходит нарушение структуры и функции мембраны, то, безусловно, восстановление текучести клеточной мембраны, репарация гепатоцитов за счет восстановления фосфолипидного бислоя окажет свое благотворное действие.

Поскольку окислительный стресс – один из пусковых факторов повреждения клетки, то антиоксидантный эффект также очень привлекателен.

Наконец, антифибротический эффект, который реализуется путем воздействия на звездчатые клетки и продукцию проколлагена, возможно, позволит затормозить развитие фиброза.

(Демонстрация слайда).

Стимуляция активности связанных с мембранами ферментов (прежде всего, таких как ферменты дыхательной цепи митохондрий) зависит от фосфолипидов. Уровень активности ферментов находится в прямой зависимости от содержания полиненасыщенных жирных кислот в молекулах фосфолипидов.

(Демонстрация слайда).

Что касается применения эссенциальных фосфолипидов при лекарственных поражениях печени, то следует отметить, что они способствуют ускоренному регрессу патологических изменений биохимических показателей. Очень важно, что их можно назначать профилактически, вместе с препаратами, которые вызывают поражение печени. В случаях жизненной необходимости приема гепатотоксичного препарата (при лечении онкологических больных, применении противотуберкулезных препаратов) мы можем назначать эти препараты в комбинированной терапии.

22:51

(Демонстрация слайда).

В качестве иллюстрации положений моего сообщения разрешите привести следующее клиническое наблюдение.

К нам в клинику обратился пациент 46-ти лет с жалобами на периодический приступообразный кашель, боль в левой половине грудной клетки, которая возникала при глубоком дыхании, слабость и повышенную утомляемость.

(Демонстрация слайда).

Из анамнеза известно, что в прошлом у пациента были множественные ранения грудной и брюшной полости. В течение многих лет он отмечает кашель, который, в общем, расценивался как бронхит курильщика, поскольку эта вредная привычка имела место. В 2005-м году у него были выявлены антитела к вирусу гепатита С. Впоследствии были проведены исследования, проведена цепная реакция. Обнаружена виремия. Но трансаминазы находились в пределах нормальных значений.

(Демонстрация слайда).

Когда он поступил к нам в клинику, состояние его было удовлетворительным. Кожа и слизистые – обычной окраски. Лимфоузлы не пальпировались. Без изменений со стороны органов дыхания, кровообращения. Печень не увеличена, селезенка не пальпировалась. Отеки у пациента не наблюдались.

(Демонстрация слайда).

В клиническом анализе крови, мочи и кала отклонений не было. Биохимический анализ крови выявил практически нормальный уровень трансаминаз. Было подтверждено наличие вируса гепатита С (генотип 1b). При анализе мокроты определялись признаки бронхиальной обструкции. По данным исследований функции внешнего дыхания определялось умеренно выраженное нарушение бронхиальной проходимости на уровне трахеи, крупных бронхов. ОФВ1 составило 74%.

24:38

(Демонстрация слайда).

При проведении компьютерной томографии органов грудной клетки было обнаружено округлое образование в нижней доле левого легкого.

Таким образом, был выставлен предварительный диагноз – периферическое образование левого легкого, хронический обструктивный бронхит в стадии обострения. Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз.

(Демонстрация слайда).

Пациент был переведен в хирургическую клинику нашего университета, где была проведена атипичная резекция 6-го сегмента левого легкого. По данным морфологического исследования, была диагностирована туберкулема. Пациент был переведен в Институт фтизиопульмонологии, где ему было назначено соответствующее лечение – этамбутол и пиразинамид. Буквально через неделю после начала приема препаратов было отмечено повышение уровня трансаминаз, которое достигло четырехкратного лимита нормы, и наблюдалось усиление астенического синдрома.

(Демонстрация слайда).

Это компьютерная томограмма органов грудной клетки пациента до оперативного вмешательства и после него.

25:47

Таким образом, данные изменения позволили нам поставить следующий клинический диагноз. Это острый лекарственный гепатит на фоне приема пиразинамида и этамбутола. Хронический вирусный гепатит С (РНК вируса положительное). Туберкулез органов дыхания. Состояние после атипичной резекции 6-го сегмента левого легкого по поводу туберкулемы. Хронический обструктивный бронхит в стадии обострения.

(Демонстрация слайда).

На фоне отмены противотуберкулезных препаратов и приема «Эссенциале» сначала внутривенно, а затем и перорально на протяжении трех месяцев была достигнута коррекция уровня трансаминаз.

Мы сталкиваемся с ситуацией гепатотоксичного действия противотуберкулезных препаратов достаточно часто в нашей практике. У тех пациентов, у которых есть еще и вирусный гепатит С, риск развития лекарственных поражений печени возникает и увеличивается в четыре раза.

В заключение хотелось бы еще раз остановиться на том, что для определения причин гепатотоксичности необходим системный подход. Необходим тщательный, взвешенный сбор анамнеза, анализ тех лекарственных препаратов, которые использовал пациент в недавнем прошлом – как минимум, в течение шести недель до развития клинической или биохимической картины развития лекарственного поражения печени.

В настоящий момент мы можем сказать, что определены универсальные молекулярные механизмы развития лекарственных поражений печени. На практике целесообразно пользоваться биохимической классификацией лекарственных поражений печени, поскольку она позволяет составить нам представление о прогнозе и длительности разрешения данного патологического состояния.

(Демонстрация слайда).

Лекарственно-индуцированный холестаз протекает легче, но разрешается гораздо медленнее, чем гепатоцеллюлярное лекарственно-индуцированное поражение печени.

В качестве лечения:

  • отмена препарата, который вызывал лекарственное поражение печени (если возможно);
  • глюкокортикостероиды при развитии гиперчувствительности;
  • урсодезоксихолиевая кислота при развитии холестаза;
  • препараты с антиоксидантным, мембраностабилизирующим действием (в том числе эссенциальные фосфолипиды).

28:18