ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Лечение и комплексная реабилитация больных с алкогольной болезнью печени

Огурцов П.П.
15 Июля 2013

Выступление профессора Огурцова Павла Петровича на II Международном Интернет Конгрессе специалистов по внутренним болезням (15 февраля 2013 г.).

Академик Ивашкин В.Т.: – Павел Петрович, теперь ваша очередь, прошу вас.

Профессор Огурцов П.П.: - Благодарю вас, Владимир Трофимович, спасибо, Оксана Михайловна.

(00:07) Заставка: Лечение и комплексная реабилитация больных с алкогольной болезнью печени

Профессор Огурцов П.П.: - Прежде всего, большое спасибо за возможность принять участие в Интернет Сессии, которая, безусловно, является очень рейтинговым и известным мероприятием. Я хотел бы развить некоторые тезисы моего коллеги профессора Юрия Павловича Сиволапа, с которым мы уже второй раз вместе выступаем. Вот основные краткие тезисы моей презентации.

Почему – кратко остановимся – алкогольная болезнь печени далеко не у всех пациентов развивается. Остановимся на особенностях тактики лечения, на различных этапах эволюции алкогольной болезни печени, а также немного поговорим о некоторых мифах вокруг так называемых «гепатопротекторов».

Исследования, которые проводились в разных странах, где пациенты сообщали о том, что они добровольно имели алкогольную экспозицию. Несомненно, 60 г чистого этанола, (условно 100%) в день, это примерно 150 г в пересчете на водку, либо эта же доза выпивалась в конце недели в виде «пьянства конца недели», та же самая доза. И результат при таком проспективном исследовании примерно одинаковый: не более 10% демонстрировало различные клинико-лабораторные признаки алкогольной болезни печени. То есть, несмотря на явно токсическую дозу употребления алкоголя, алкогольная болезнь печени развивается далеко не у всех пациентов.

Гены-кандидаты в этом в значительной мере повинны. Существует генетический полиморфизм генов, который осуществляет предиспозицию к алкогольному поражению печени.

Вот наиболее изучаемые из них. Среди них есть, например, ген алкогольдегидрогеназы, у некоторых он суперактивен, диктуется суперактивной формой этого фермента, которая быстро в ответ на употребление алкоголя в достаточно высоких концентрациях из алкоголя синтезирует ацетальдегид, который является достаточно токсичным продуктом, вступает в активные окислительные процессы и обладает максимальным поражающим действием.

Естественное течение алкогольной болезни печени известно, это фактически калька с МКБ: от стеатоза к стеатогепатиту, гепатиту нетяжелого течения, затем через субклиническую стадию образования фиброза к явному циррозу, декомпенсированному циррозу и развитию на этом фоне достаточно часто атаки острого алкогольного гепатита тяжелого течения, который сопровождается весьма высокой летальностью, от 60% и выше. И вершиной эволюции алкогольной болезни печени может быть гепатоцеллюлярная карцинома, которая развивается, как правило, на стадии цирроза печени, если нет сопутствующего инфицирования, например, вирусами гепатита, особенно ДНК, содержащими вирусы гепатита B, когда это заболевание может развиться гораздо раньше.

Каковы международные рекомендации по лечению алкогольной болезни печени? Прежде всего, AASLD (Американская ассоциация по изучению болезней печени) рекомендует этиологическое лечение. Здесь я совершенно согласен с Юрием Павловичем, абстиненция – это номер один, что мы должны добиваться от наших пациентов, убеждать их встать на трезвый путь.

Далее идет применение препаратов с антицитокиновой активностью, прежде всего это глюкокортикоиды, и пентоксифиллин в частности, который является ингибитором провоспалительного цитокина, чтобы погасить воспалительный пожар в печени. И если дело зашло достаточно далеко, до цирроза печени, декомпенсированного цирроза печени, то единственным способом помочь этому пациенту является трансплантация печени.

Что нам делать на стадии стеатоза, жировой дистрофии печени? Малосимптомная форма, она, как правило, сама по себе не приводит пациентов к нам. Чаще всего мы пациентов получаем от наших коллег, функционалистов, врачей ультразвуковой диагностики, которые просто выявляют так называемую «ярко светящуюся» печень на дисплее своих мониторов и присылают с подозрением на жировую болезнь печени, несколько увеличенную в размерах печень. При этом чаще всего могут отсутствовать лабораторные изменения, и при отказе от алкоголя мы наблюдаем благоприятный прогноз.

Есть ли тут место для гепатопротекторов? Сейчас мы об этом поговорим, но самое главное – все-таки ориентация на трезвость, ориентация на трезвость и попытка убедить пациента бросить употребление алкоголя. Если мы это все перекладываем сразу, не убедившись в том, что пациент самостоятельно может бросить употребление алкоголя, сразу пытаемся переложить на плечи коллег психиатров-наркологов, то еще в 80-е годы проводилось исследование Минздравом, на пике антиалкогольной кампании. Было показано, что даже при действии административной системы в те годы направить на лечение к психиатру-наркологу удавалось не более 5% пациентов, которые поступали в общемедицинские стационары по поводу алкогольной патологии.

И что может в этих условиях сделать врач общей практики? Здесь мы приводим исследование достаточно свежее. Их не так уж и мало, но это одно из последних.

Многопрофильный госпиталь, в частности, отделение травмы, так называемой «пьяной травмы», Великобритания. И здесь, чтобы показать эффективность психотерапевтического воздействия – а в рамках любой из наших специальностей мы должны и обязаны владеть психотерапией, не в такой степени, как психиатры-наркологи, но в рамках своей специальности – пациенты были разделены на две группы: которым оказывалось психотерапевтическое внимание и пациенты, которые обычным способом лечились.

И те усилия по связи медицинским персоналом, даже сестринским персоналом, где показывалось, что алкогольная проблема, алкогольная травма, алкогольная сопутствующая патология, поражение печени, других органов и позитивная динамика лабораторных показателей на фоне облигатной абстиненции, вынужденной абстиненции в стационаре, – делали свое дело, привело к следующему результату.

Вот сравнение: нижняя синяя линия – это пациенты, которые уменьшили употребление алкоголя на 20%, но просто в силу того, что они, конечно, получили определенную психотравму. Они попали в общемедицинский стационар, и действительно пятая часть из них отказались от употребления алкоголя.

Исследование проводилось, вторая точка, спустя некоторое время, несколько месяцев спустя. И верхняя кривая – динамика тех пациентов, которым действительно показывалась связь их заболевания с алкогольной проблематикой. Мы видим, что 70% этих пациентов соблюдали трезвость. То есть, динамика отказа от алкоголя в этой группе значительно больше. Это о тех 75%, которые упоминал Юрий Павлович в своей презентации. Не надо пренебрегать такой возможностью, это может быть эффективным, потому что на стадии далеко зашедшего алкоголизма находятся далеко не все наши пациенты, и мы можем оказать достаточно мощное психотерапевтическое воздействие.

И немного о гепатопротекторах. Гепатопротекторы – это наше национальное терминологическое изобретение, в зарубежных учебниках и руководствах по фармакологии определение как такового гепатопротектора отсутствует, и по идее в термин «гепатопротектор» надо было бы вложить, что это вещество и лекарственное средство, которое защищает печень от любых воздействий, прерывает любые патогенетические процессы.

Однако это не так, и существует с доказанным действием определенный спектр веществ, лекарств, которые на определенные звенья доказательным образом благоприятно воздействуют, прерывая патогенетические процессы.

Что можно сделать при стеатозе печени? Это очень проблематичная зона применения гепатопротекторов, потому что здесь существует проблема конечных точек, нет грубых биохимических изменений. Пациенты, как правило, находясь на такой субклинической обратимой стадии и употребляющие алкоголь, не видя реальных проблем, у них часто отсутствует приверженность к лечению.

И, к сожалению, здесь большой дефицит доказательных исследований, и мы пользуемся лишь рекомендации по гепатопротекции, по снижению интенсивности жирового гепатоза при других нозологиях, при эффекте определенных средств, например, при жировой дистрофии печени на фоне сахарного диабета.

Но ситуация меняется коренным образом, и актуальность гепатопротекции значительно возрастает, когда наши пациенты с нашими усилиями либо через наши усилия с родственниками, либо людей, имеющих влияние на данного пациента, все-таки попадают на прием к наркологу. И здесь мы можем выступить существенными помощниками в тандеме с нашими коллегами, психиатрами-наркологами, потому что начинается комплексная реабилитация, используются достаточно гепатотоксичные препараты, антиконвульсанты, дисульфирам и его аналоги, антагонисты опиоидных рецепторов и даже нейролептики – почему-то они очень у нас популярны, меньше на Западе, но с этим мы должны считаться.

Очень важно еще отдавать себе отчет в том, что это группа часто антисоциальная, бывают пациенты, которые сопутствующим образом инфицированы, часто у них пневмония, аспирационная пневмония, часто пациенты с низким социальным статусом, и им показано противотуберкулезное лечение, сопутствующее инфицирование туберкулезом.

Здесь адеметионин, который зарекомендовал себя как гепатопротектор. Здесь я должен подчеркнуть, что все исследования, которые здесь перечислены, выполнялись на оригинальном препарате «Гептрал» – здесь они цитируются – и было показано, что гепатопротективный эффект, в частности, ускоренное снижение трансаминаз, наблюдалось при лекарственных гепатитах, при онкохимиотерапии, при лечении дерматологических заболеваний и при лекарственных гепатитах, связанных с применением туберкулостатических средств.

Следующая стадия – это алкогольный гепатит, алкогольный гепатит нетяжелого течения, который, как правило, возникает на субстрате жировой печени. Морфологически может характеризоваться также воспалительной инфильтрацией, клинически мы видим в основном лабораторные показатели появления цитолиза, увеличение гамма-ГТ, несколько измененные, увеличенные размеры печени.

Упоминая, конечно, о том, что и адеметионин, и гептрал обладают эффектами, которые снижают холестаз, при холестатических формах алкогольного гепатита доказанным большим эффектом обладает урсодезоксихолевая кислота, которая обладает доказанным действием при алкогольном холестазе. Вот исследования, которые проводились на этот счет, и эффект по снижению активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-ГТ по сравнению с плацебо доказан.

Морфологические признаки алкогольного фиброза печени – это чаще всего находка при случайном обследовании, при биопсиях, выполняемых у пациентов, у которых мы порой и не ожидаем получить продвинутый фиброз печени. Чаще всего это молчащая стадия, и определяется она неинвазивными методами, при скрининговых обследованиях, в частности, фиброэластографии или малоинвазивными методами с помощью сывороточных маркеров.

Тем не менее, что делать при этих состояниях, как предотвратить прогрессирование фиброза? В комплексе с усилиями психотерапевтическими и коллег-наркологов. Если у пациента есть продвинутый фиброз и надо все-таки стабилизировать ситуацию, а чаще бросившего потребление алкоголя пациента, он еще, к несчастью, инфицирован вирусом гепатита B и C, то здесь очень важны данные мета-анализа 12 медицинских учреждений в Японии с высоким числом набранных в него пациентов (более 2 000), которые достоверно показали снижение активности АЛТ, АСТ и прогрессирование фиброза в результате длительного наблюдения у данной группы пациентов при внутривенном употреблении глицирризиновой кислоты.

Мы видим, что глицирризиновая кислота может быть в виде оригинального препарата и в виде отечественного аналога фосфоглива, который вводится внутривенно. Здесь следует подчеркнуть, что биодоступность капсулированной, пероральной формы этих препаратов очень низка, и в Японии ее просто не применяют.

Фиброз и ранняя и компенсированная стадия цирроза печени, как я уже говорил, определяются с помощью скрининговых методов фибросканирования, сывороточных тестов, и, к сожалению, часто это является субстратом для развития атаки острого алкогольного гепатита. Это состояние, которое характеризуется неблагоприятным прогнозом, высокой летальностью.

Яркая картина: гиперлейкоцитоз вплоть до лейкемоидных реакций, желтуха, высокие цифры билирубина, лихорадка, асцит. Действительно, надо на этой стадии гасить этот пожар, эту ядерную реакцию, которая запускается, прежде всего, ацетальдегидом. Перекисное окисление липидов, повышается цитокиновая активность и с высоким поражающим действием активация фиброзирующих процессов.

Здесь препараты нужны с антицитокиновой активностью, в первую очередь среди которых можно выделить преднизолон. Ранние исследования эффектов преднизолона на прогноз при остром алкогольном гепатите не были столь однозначны, как в последующие, в 2000-е годы: французские исследования, Mathurin Ph. и соавторы, показали, что если делить по дискриминантной функции больных, - а не всех вместе смотреть этих пациентов эффекты, а делить на тяжелые и нетяжелые формы, - то при тяжелых формах (дискриминантная функция больше 32), наблюдается явный терапевтический эффект преднизолона.

Также у пациентов, где невозможно, есть противопоказания к назначению кортикостероидных препаратов, проводились другие исследования по другим ингибиторам цитокинов, в частности, пентоксифиллином, которые действительно показали внутрибольничную выживаемость в связи с тем, что при тяжелых формах острого алкогольного гепатита такое тяжелое осложнение, как гепаторенальный синдром, наблюдалось реже при лечении пентоксифиллином.

Вот индекс Маддрея. Существует много шкал оценки тяжести острого алкогольного гепатита, но индекс Маддрея достаточно удобен и воспроизводим повсеместно, как в столичных клиниках, так и в глубинке.

Простая шкала пересчета: коэффициент – разница в протромбиновом времени пациента и контроля плюс общий билирубин с коэффициентом на 17. И Маддрей в свое время показал значение дискриминантной функции больше 32 – стационарная смертность составляет более 50%.

С того времени минуло немало лет, и мы видим, что все-таки наши терапевтические усилия приводят к тому, что – это данные обычных наших московских городских стационаров – что лишь при дискриминантной функции больше 90 смертность действительно высокая, и мы бессильны в этом отношении.

Вот типичная яркая клиническая картина: лихорадка, асцит, желтуха – основные клинические симптомы, которые должны нас настораживать в плане неблагоприятного прогноза помимо индекса Маддрея выше 32.

С чего начинать? Начинать мы можем терапию, если нет противопоказаний, кортикостероидами. Назначаем преднизолон 40 мг, можно и выше, на 7 дней и смотрим за динамикой билирубина. Если ее не происходит, то, как показали исследования, лечение не будет эффективно. Существует верхний предел назначения кортикостероидов по шкале Маддрея. Как показали исследования, в частности, в скоропомощных клиниках у нас, при индексе Маддрея больше 90 неэффективно назначение в принципе кортикостероидов и даже может наносить вред. Обязательное условие, что и прописано в инструкции по препарату, это нормальный уровень креатинина, при котором их назначать нельзя.

Здесь мы видим данные наших московских стационаров, что при индексе Маддрея от 50 до 90, конечно, мы наблюдаем достаточно отчетливый, достоверный эффект, а при индексе Маддрея при респективном анализе больше 90 преднизолон не был эффективен и не оправдывал своих ожиданий.

Пентоксифиллин – мы приближаемся к концу презентации – действительно улучшает микроциркуляцию в печени при атаках острого алкогольного гепатита, является ингибитором провоспалительных цитокинов и, как показало исследование, проведенное в Греции на почти 40 пациентах, выживаемость стационарная была достоверно выше, так как вдвое реже встречался гепаторенальный синдром, тяжелое осложнение у данной группы пациентов. Применение пентоксифиллина действительно приводит к благоприятному прогнозу там, где нет показаний к назначению стероидов.

Это данные наших московских клиник, мы видим, как пентоксифиллин влиял на выживаемость больных, которая оценивалась с помощью статистических кривых Каплана-Мейера, на относительно большой контингент больных. Действительно, стационарная выживаемость достоверно была лучше у пациентов, получавших пентоксифиллин.

Рациональный подход к лечению алкогольной болезни печени – это, прежде всего, этиологический подход. По возможности, создать абстиненцию, очень важны пищевые рекомендации, адекватный калораж, симптоматическое патогенетическое лечение алкогольного цирроза печени, тщательный отбор кандидатов на кортикостероиды, чтобы действительно не было противопоказаний, не было склонности к кровоточивости, эрозивных изменений в пищеводе и желудке. И при невозможности назначения стероидов использовать пентоксифиллин.

Отбор кандидатов для трансплантации печени очень важен, все-таки это должны быть пациенты, которые в состоянии соблюдать абстиненцию, иначе это лечение будет неэффективным. Рецидивы употребления алкоголя, как уже говорилось, после трансплантации печени весьма вероятны, если нет уверенности, что пациент может соблюдать абстиненцию. И на стадии цирроза печени, когда действительно цирроз печени уже сформировался, что делать пациентам?

К сожалению, единственное исследование по выживаемости на фоне гептрала – его не повторяли, поэтому, несмотря на всю высокую достоверность, которая здесь есть, опять же статистическая выживаемость представлена в виде кривых Каплана-Мейера – мы должны с ним считаться. Единственное, что оно одно в своем роде и поэтому принимается как высокая степень доказательности, но оно не подтверждено в других исследованиях. Трансплантация печени, о которой мы сказали, если нет уверенности в том, что не будет рецидива. Остро и быстро возникает и злокачественно течет алкогольная болезнь печени у пациентов в трансплантате, так как сопутствующая терапия еще достаточно токсическая.

Рекомендации Американской ассоциации по изучению болезней печени: пищевые добавки, фитотерапия неэффективны, применение гептрала, если мы говорим о гепатопротекторах, возможно в рамках клинических исследований при остром алкогольном гепатите тяжелого течения.

Суммарно, резюмируя все исследования, которые были цитированы, следует отметить, что, в частности, у гептрала, адеметионина есть важные точки, как в начале, так и в конце алкогольной болезни печени. Адеметионин способен предотвращать лекарственную гепатотоксичность некоторых препаратов, особенно в комплексной реабилитации больных алкоголизмом, где наблюдается неизбежная полипрагмазия. И на финальных этапах, на стадии формирования цирроза печени длительное назначение гептрала достоверно улучшает выживаемость пациентов. Спасибо, благодарю за внимание.