ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Система цитохрома P450 как основа межлекарственных взаимодействий. Драпкина О.М.

Драпкина О.М.
12 Марта 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– А сейчас мне придется – ну, не придется, я с удовольствием расскажу о системе Цитохрома P450 как основе межлекарственных взаимодействий – сейчас будет моя лекция.

Послушав Антона Вячеславовича, я поняла, что в принципе, действительно, мы будем говорить об очень похожих вещах. И тоже клинический пример – вот я предлагаю обсудить его вместе. Это клинический пример, естественно, из жизни. Вот он, как сказал, не совсем корректный термин профессор Наумов, вот он – «букет» нозологий: та же самая полиморбидность или мультиморбидность. Пациент пожилой, пенсионер, что тоже важно все-таки, потому что здесь… Мы никогда не задумываемся о том, как он потом будет обеспечивать себя препаратами, ведь это…

Антон Вячеславович Наумов, профессор, доктор медицинских наук:

– К сожалению, это – социальные проблемы.

Драпкина О.М.:

– Мне кажется, есть возможность хотя бы иногда это учитывать, чтобы потом он не переходил с одного препарата на другой. Здесь, наверно, дженерики в большей степени я буду обдумывать, например.

Перенес инфаркт миокарда, у него было стентирование, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сахарный диабет. Понятно, что у него есть атеросклероз, плюс у него еще есть язвенная болезнь, у него есть хроническая обструктивная болезнь легких. Даже если быстренько посмотреть – 100% будет полипрагмазия.

Сначала надо полечить хроническую сердечную недостаточность. Здесь еще не все, что нужно было бы ему дать: плюс еще, наверно, Спиронолактон здесь показан. По поводу дислипидемии, артериальной гипертензии – как минимум статин, и дозировкой мы тоже будем, скажем так, играть, потом подумаем все-таки, какой статин ему давать. По поводу артериальной гипертензии – у такого пациента это 100% будет комбинированная гипотензивная терапия. Профилактика тромбоза: я напомню, что у него есть стент, уже он перенес инфаркт миокарда – это двойная антитромбоцитарная терапия в течение года. И он получает на момент знакомства Омепразол.

И что происходит? Наблюдаем за этим пациентом, и через некоторое время у него случается повторный инфаркт миокарда. У него стеноз стента, соответственно, мы понимаем, что была какая-то брешь в этой двойной антитромбоцитарной терапии: или она была неэффективна, или у пациента была резистентность к одному из компонентов антитромбоцитарной терапии, или еще что-то такое было, в чем, возможно, поможет разобраться пристальное внимание к системе Цитохрома P450.

Проводится повторное стентирование, и вот опять вопрос: как его лечить? Как избежать возможных лекарственных взаимодействий? Их избежать невозможно, но…

Наумов А.В.:

– Невозможно, конечно. Плюс, если вернуться к лечению: еще лечение диабета, лечение обструктивной болезни легких. Это уже стероиды, пусть и локальные.

Драпкина О.М.:

– В общем, как минимум, как вы и говорили, 10 препаратов – это 100% будет. И как мы сейчас пришли к заключению с профессором Наумовым, лекарственное взаимодействие неизбежно. Но, может быть, курс как раз клинической фармакологии направлен на то, чтобы еще раз привлечь наше внимание – внимание уже практикующих врачей – к тому, что мы изучали – по-моему, это было на пятом курсе у нас, клиническая фармакология?

Как все это происходит в этом сложно устроенном организме? Если лекарственное взаимодействие неизбежно, то давайте хотя бы попытаемся избежать заведомо неблагоприятных лекарственных взаимодействий.

И это, конечно, опять приводит нас во время нашей молодости, на пятый курс, когда мы изучали предмет клинической фармакологии. Я помню, что это было как-то не очень долго, мне кажется, то ли полсеместра…

Наумов А.В.:

– Это была не клиническая фармакология, а повторение фармакологии, скажу честно. Мы сегодня узнали, что клиническая фармакология – это немножко другая наука.

Драпкина О.М.:

– У вас есть курсы, да? То есть можно пройти курсы, или как?

Наумов А.В.:

– Конечно, и у нас, и в Первом медицинском, и у Кукиса – везде. Во втором меде также, у Белоусова тоже можно. Очень много курсов клинической фармакологии. Но мы должны четко понимать, что клиническая фармакология – это анализ и доказательство, а не очередная фармакология. Вот именно наше внимание к анализу медицинской информации – нас этому не научили в институте, и поэтому врачи так…

Драпкина О.М.:

– То есть тоже это определенное еще повторение методов медицины, основанной на доказательствах.

Наумов А.В.:

– Конечно, бесспорно.

Драпкина О.М.:

– Так вот, лекарственное взаимодействие. Как и любое взаимодействие, это либо дружба, либо не дружба. Либо это синергизм, либо это антагонизм. И синергизм может быть близкий и, в общем-то, не очень близкий.

Любое вещество, любой препарат, который поступает в наш организм или в организм нашего пациента, проходит две фазы. И первая фаза – это фаза окисления. Я сегодня как раз на ней чуть больше остановлюсь, меня будет поправлять, соглашаться или не соглашаться Антон Вячеславович. Как раз здесь в большей степени роль отводится системе Цитохрома P450.

А вторая фаза, да и первая тоже, собственно говоря, нацелена на то, чтобы сделать вещество более растворимым, и если мы его сделали растворимым, то ему легче подействовать, а потом его же надо удалить из организма. И соответственно, во второй фазе последовательно идут реакции, которые изображены на слайде: это глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование, метилирование и, наконец, последняя, одна из заключительных стадий – это конъюгация.

Это сложно устроенная, совершенная биохимическая лаборатория, семейство Цитохромов P450, действительно, слаженная система микросомального окисления – это фосфолипид-флавопротеид, который содержит гем. В принципе, открыта была эта система достаточно давно, и мы узнаем все больше и больше различных изоформ. Изоформ огромное количество, и в каждой из этих изоформ есть определенные генные изменения. Сейчас уже вошли прочно в наш обиход такие понятия, как быстрый метаболизатор, медленный метаболизатор и так далее. То есть это все действует на то, что мы назначим пациенту, а самое главное – на то, как мы будем следить за тем, что мы ему назначили, за эффективностью нашей терапии.

Как я уже сказала, основная функция и основное призвание системы Цитохрома P450 – это детоксикация лекарственных веществ. Основная локализация – это печень, ну и задача сделать вещества более растворимыми, а, соответственно, менее токсичными путем внедрения гидроксильного радикала.

И я напомню, безусловно, вы это знаете, уважаемые коллеги – как работает Цитохром P450. Эта система чрезвычайно мощная, она настолько мощна, что способна разорвать атом кислорода – вот мы видим, О2,– на два как бы атома, и вот этот второй атом кислорода присоединить к ксенобиотику – ксенобиотиком назовем любое вещество, любой препарат, любое лекарство. Мы видим, что сначала у нас ксенобиотик плохо растворимый, он имеет только протон, а затем, когда уже гидроксильная группа присоединяется к ксенобиотику OH, то это растворимый препарат, метаболит лекарства, который уже после его действия выводится из организма почками.

Но необходимо еще кое-что для того, чтобы Цитохром P450 работал. Это универсальный восстановитель, именно НАДФH + H+. Зачем он нужен? Он нужен для того, чтобы дать этот H+, для того, чтобы образовалась еще и молекула воды, и этот универсальный восстановитель окисляется, превращается в НАДФ. И, собственно говоря, вся та схема, про которую я кратко рассказала чуть выше, реализуется, и препарат начинает действовать.

Если посмотреть на то, кто делает основную работу или кто участвует – все-таки практически 34%, а в некоторых источниках и до 60%, мне встречались такие данные – это различные изоформы Цитохрома P450: CYP3A4. На данном слайде я показываю «пирог», где на долю работы CYP3A4 приходится 34%, но сегодня я чуть больше остановлюсь на изоформе, которая ответственна за метаболизм 8% лекарственных препаратов – это CYP2C19. Почему? Потому что наш клинический пример как раз показал пациента, у которого риск тромбоза стента привел к сердечной катастрофе и, собственно говоря, сегодня мы чуть больше прозондируем вопрос: а можно было сделать что-то в выборе лекарственных препаратов для того, чтобы этого не произошло?

Вы помните, что наш пациент принимал двойную антитромбоцитарную терапию – там был Клопидогрель и Аспирин, и у этого пациента были ингибиторы протонной помпы, в частности он применял Омепразол. Так вот что же здесь можно было бы посоветовать, о чем можно было бы подумать? Если уже обратить свое внимание на особенности CYP2C19, то можно сказать, что он составляет всего 1% от пула Цитохромов, ему очень присущ генетический полиморфизм и как раз его изучение стало возможным на примере Омепразола, то есть некий «маркерный» субстрат – это Омепразол. И посмотрите, как много знакомых наших препаратов мы видим здесь: это и другие празолы, и другие ингибиторы протонной помпы, это и Фенобарбитал, и Амитриптилин, и, кстати говоря, Варфарин – то, о чем сегодня тоже говорил Антон Вячеславович, и Индометацин – любимый, в общем-то, препарат многими врачами.

Что же происходит? Мне кажется, что в принципе схематично все, что происходит в организме человека, можно подразделить на три основные схемы.

Первая – когда лекарство соединяется в организме с индуктором Цитохрома. Например, некий препарат, и индуктором Цитохрома, например, выступает Фенобарбитал. Все это метаболизируется различными изоформами Цитохрома P450. Это приводит к чему? Это приводит к ускорению метаболизма этого лекарства и уменьшению времени жизни в плазме крови. Например, Варфарин плюс индуктор этого Цитохрома (Фенобарбитал, предположим, возьмем) – то мы можем ожидать то, что МНО резко подскочит у этого пациента.

Другая клиническая схема – лекарство плюс ингибитор Цитохрома, например, фторхинолоны – частые средства для ингибирования различных изоформ Цитохрома P450. В этом случае мы не будем видеть того, что мы ожидаем от этого препарата – то есть происходит замедление метаболизма, увеличение времени жизни в плазме крови.

Ну и, наконец, ситуация, которая, мне кажется, в нашем клиническом примере, с которого я начала лекцию, скорее всего, произошла. Было два лекарства – здесь давайте сорвем с них маски, будем говорить о Клопидогреле и о втором препарате – Омепразол. И оказалось, что они метаболизируются одной и той же изоформой Цитохрома P450, и что произошло? Наверное, возможно – я не берусь судить, что это было именно так – но можно предположить, что произошло замедление метаболизма обоих лекарств. В данной ситуации плохо все: плохо, если произошло замедление метаболизма Клопидогреля, и с другой стороны будет плохо, если произошло замедление метаболизма и Омепразола. С одной стороны, кровотечение – у пациента язвенная болезнь в анамнезе, с другой стороны – это тромбоз, что и произошло у нашего пациента.

Наш пациент принимал статины, и обратите внимание, что в принципе для статинов – взяли наиболее, скажем так, распространенные статины. Церива мы не рассматриваем, потому что он снят с производства. Здесь две основные изоформы – CYP3A4 и CYP2C9 и CYP2C19. Мы видим, что и индукторов очень много, и ингибиторов. Кстати говоря, очень часто в клинической ситуации я вижу, когда больные, не предупрежденные врачами, после статина, чтобы еще больше закрепить эффект здоровья, запивают все это грейпфрутовым соком, и, в общем, мы получаем те эффекты, которые могли бы не получить, а если это пожилой пациент, то, например, на статинах риск миопатии будет в большей степени присущ.

И такой, несколько шуточный, может быть, слайд – грейпфрут! Надо запомнить и говорить активно нашим пациентам, что его в случае применения статинов следует применять осторожно.

Можно было ли бы отказаться от Клопидогреля у этого пациента? Я думаю, нет. Почему? Потому что есть определенные рекомендации, действительно, мы их хорошо знаем, и все рекомендации говорят о том, что 75 миллиграммов Клопидогреля один раз в сутки даже у стабильных пациентов – это «must be». Есть нагрузочная доза при остром коронарном синдроме. Почему они настолько разнообразны? Потому что есть различные клинические исследования, но мы в принципе можем сказать, что, в общем-то, все исследования сходятся к тому, что Клопидогрель у пациентов с острым коронарным синдромом нужен как минимум когда есть, например, резистентность к Аспирину, а как максимум – это двойная антитромбоцитарная терапия. И мы сейчас приходим к тому, что у нас и тройная антитромбоцитарная терапия. Например, этот пациент – если бы у него были пароксизмы фибрилляции предсердий, мы бы ему еще добавили Варфарин.

Если разобраться с фармакокинетикой Клопидогреля, то мы опять видим героя сегодняшней моей лекции – это изоформа CYP2C19, и мы видим, что неактивный метаболит Клопидагрель для того, чтобы превратиться в активное тиольное производное Клопидогреля, которое уже осуществит необратимое связывание с рецепторами к АДФ тромбоцитов, должен пройти эту трансформацию через систему CYP2C19 дважды. Это скорость лимитирующей реакции.

Есть много исследований, и началось это все с того исследования CAPRIE, где Клопидогрель пытался просто доказать, что он не хуже, чем Аспирин, потому что Аспирин – это, конечно, то, с чем сравнивают и сравнивали любые антитромбоцитарные терапии. Так вот да, он был не хуже и даже чуть более безопасен. Не то, что не хуже – был немножко лучше, 8,7%, и чуть более безопасен. И мы видим вот эту безопасность в большей степени в плане желудочно-кишечных кровотечений и язв желудка. Она опосредовалась в 25 и 41% последовательно. Но это все равно человеческие судьбы, это – клинические диагнозы, и эти 25% и 41% – это все равно желудочно-кишечные кровотечения или язвы.

Жизнь человека с острым коронарным синдромом иногда зависит от активности этой изоформы CYP2C19, и вот то, о чем я говорила – нет времени более подробно на этом остановиться, но в принципе, конечно, пока это в рутинную клиническую практику не вошло. Но посмотрите: например, у монголоидов лиц со сниженным метаболизмом больше, чем в европейской популяции, и, соответственно, у этих пациентов будет более тяжелый прогноз, выше риск тромбоза стента и повторных инфарктов миокарда.

Таким образом, что же произошло? Давайте смоделируем ситуацию у данного пациента. Пациент получал Клопидогрель, он превращался в активный метаболит, он получал Омепразол и он тоже превращался в свой активный метаболит. И, соответственно, увеличивая или даже не увеличивая дозу Омепразола, активного метаболита Клопидогреля становилось меньше, и, соответственно, риск тромбоза тоже у данного пациента возрастал. Возникает вопрос – что делать? Применять или не применять ингибиторы АПФ? Лучше, чтобы не было тромбоза, но что тогда будет с желудочно-кишечным трактом?

Обратимся к статистике: я думаю, что убрать ингибиторы протонной помпы у таких пациентов – мультиморбидных, пожилых – конечно, невозможно. И просто скупые строчки статистики говорят о том, что язвы будут, кровотечения будут, я уже не говорю о том, что острые язвы и острые кровотечения – это частый спутник острого коронарного синдрома.

Как оценить, кому дать сразу ингибиторы протонной помпы вместе с двойной антитромбоцитарной терапией? Есть такая шкала – «CRUSADE bleeding risk score». Она в 2011 году, даже раньше, была предложена. Ее все время дополняют. Давайте посмотрим, что было у нашего пациента. Белым шрифтом – это то, что было у нашего пациента. То есть он был отягощен абсолютно, и совершенно правильно доктора сделали, что назначили ему ингибиторы протонной помпы. И сахарный диабет, и пожилой возраст, и прием антитромботических препаратов, и язвенная болезнь, и высокая частота сердечных сокращений, и артериального давления. Вы сразу видите, уважаемые коллеги, что есть и другие факторы риска.

Клинические последствия есть, и они не заставили себя, скажем так, долго ждать, для того чтобы мы о них говорили. Например, канадское популяционное исследование, в которое было включено более 13 тысяч пациентов с острым коронарным синдромом. Оказалось, что среди больных, которые получали ингибиторы протонной помпы совместно с Клопидогрелем, возрастало количество комбинированной конечной точки где-то на 40%. И исключение составляли пациенты, которые применяли Пантопразол, который не влиял на систему Цитохрома CYP2C19. Сразу хочу сказать, что помимо Пантопразола тоже практически не влияет, не метаболизируется этой системой и Рабепразол.

Следующее исследование – двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование, 124 пациента с острым коронарным синдромом, получавшие терапию Клопидогрелем с Аспирином и как бы «прикрывавшие» желудочно-кишечный тракт Омепразолом – тоже показало, что к седьмому дню отмечалось значительное повышение реактивности тромбоцитов.

И, наконец, исследование – оно мне больше всего нравится – исследование «Ho» – это ретроспективное когортное исследование. Тоже пациенты с острым коронарным синдромом. Естественно, они по рекомендациям получают Клопидогрель. Три года за ними наблюдали, и было отмечено повышение смертности в группе больных, получавших ингибиторы протонной помпы, на 25%.

В 2009 году на 32-м ежегодном собрании Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств прозвучало такое заявление, что совместный прием ингибиторов протонной помпы и Клопидогреля значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Надо сказать, что начался поиск: какие же… Отказаться от них невозможно, мы сказали. Что применять? И обратите внимание: если все-таки ингибиторы протонной помпы по шкале «CRUSADE» нашему пациенту показаны, то есть две возможности: либо это H2-блокаторы, либо это препараты, в меньшей степени метаболизирующие с системой Цитохрома CYP2C19, и, как я уже сказала, это Пантопразол либо Рабепразол.

Рекомендации Европейского общества кардиологов 2011 года говорят нам о том, что данные по клинической значимости взаимодействия Клопидогреля и ингибиторов протонной помпы неоднозначны, потому что были проведены после этого заявления некоторые мета-анализы, которые не показали этой взаимосвязи, негативного влияния ингибиторов протонной помпы на метаболизм Клопидогреля. Тем не менее, некоторые данные эту связь показали. Но все-таки эксперты нам рекомендуют, что ингибиторы протонной помпы, желательно не Омепразол, показаны больным с острым коронарным синдромом совместно с двойной антитромбоцитарной терапией и с теми факторами риска, которые мы тоже обсуждали.

Незначительные кровотечения, кроме непрекращающихся, считают эксперты: прекращение терапии нецелесообразно. Но, понятно, мы с осторожностью относимся к этому заявлению, потому что все зависит от клинического профиля нашего пациента. Если есть тяжелые кровотечения, естественно, остановка антитромботической терапии и решение о возобновлении терапии спустя сутки, то есть больше 24 часов должно пройти после остановки кровотечения.

Таким образом, тактика ведения пациента с острым коронарным синдромом и уже активным кровотечением. Первое, это понятно – контроль интенсивности кровотечения. Что для меня кажется очень важным и достаточно новым – инфузионно-трансфузионная терапия не всегда нужна. При гемоглобине менее 7 граммов на децилитр это показано, но не надо добиваться того, что у нашего пациента гемоглобин сразу станет 120 миллиграммов на децилитр или 12 граммов на децилитр. Достаточно 9-10 граммов на децилитр, потому что при более высоких показателях гемотрансфузия способна ухудшить прогноз. И эритропоэтин не показан у таких пациентов.

И второй вопрос: может, не надо было применять Клопидогрель, потому что есть сейчас и другие препараты тиенопиридинового ряда, которые доказали свою эффективность, в частности, Прасугрель? Да, действительно, он более эффективен, мы видим исследования TIMI, и 38 было исследование, и 32 – больше эффективность. Конечно, за эту большую эффективность есть определенная расплата – чуть большее число тяжелых кровотечений, которое не связано с аортокоронарным шунтированием.

И второй препарат, который тоже набирает обороты – это Трикагрелор. Исследование PLATO показало, что комбинированная точка – смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, острый инфаркт миокарда и инсульт у пациентов на Трикагрелоре по сравнению с Клопидогрелем отмечается в меньшей степени, и это, естественно, достигло статистической значимости.

Но пока все-таки это недоступно широкому кругу наших пациентов, поэтому, мне кажется, Клопидогрель останется, и знание возможных лекарственных взаимодействий будет нужно для, например, конкретного пациента, которого мы сегодня обсуждаем.

И пути решения проблемы, как бы резюмируя все то, о чем мы говорили, будем искать генетический полиморфизм. Да, и это очень интересное научное направление. Но, опять же, я могу обратиться к профессору Наумову: насколько в нашей рутинной клинической практике это может найти применение?

Наумов А.В.:

– 100% через, я думаю, 5-7 лет у нас не будет сомнений, что это так же, как сегодня вызывает сомнения анализ гемоглобина, потому что это невозможно. Мы с вами тоже сегодня поговорили о клинической фармакологии, а практических выводов-то мы врачам можем 5-6 всего предложить. Поэтому если сейчас мы не достигнем уровня каких-то маркеров и предсказательности в действии лекарств, ничего не будет. Мне кажется, что должно пройти сейчас буквально 3-5 лет, и будет некий взрыв, потому что мы, конечно, сейчас в тупике. И вот очень правильно, я тоже хотел подчеркнуть важность в отношении, опять же, клинической фармакологии мультиморбидности. Здесь в данном случае Пантопразол продемонстрировал набирающее популярность первенство: лекарственный препарат, не участвующий в полипрагмазии. Это очень часто сейчас звучит на многих конгрессах. И мы должны обращать на это внимание, но сделать для себя, для российского врача, главный вывод, что те лекарственные препараты, у которых не исследована фармакокинетика, вообще не имеют права на существование в клинической практике. И вот эти удивительные написания в инструкции: «фармакокинетика не исследована» должны закрывать это для клинической медицины, потому что это невозможно. Мы должны учитывать каждый момент и действительно пользоваться возможностью назначения лекарств, не участвующих в полипрагмазии. Это редко в каких заболеваниях мультиморбидности возможно, но ингибиторы протонной помпы, в которых нуждаются 80% людей старше 50 лет, особенно те, кто лечит боль того или иного генеза, совершенно неважно. И понятно, что здесь это первое, что сейчас нужно делать – это менять… Это же не только Омепразол к Клопидогрелю, это Омепразол и к Варфарину точно так же относится, и к Дигоксину, и к Нифедипину.

Драпкина О.М.:

– Да, да, и к Аспирину, кстати говоря, даже есть.

Наумов А.В.:

– Да, и к Аспирину работ сейчас много тоже. То есть это препарат, который в принципе достаточно опасен для мультиморбидный больных, он должен куда-то в молодую аудиторию уходить, а здесь чаще использовать Пантопразол. И стремиться к этому, и стремиться в первую очередь, конечно, к тому, чтобы мы использовали лекарства с известной фармакокинетикой, это уже нам поможет.

Драпкина О.М.:

– Я закончу по поводу нашего пациента. И собственно говоря, на чем сейчас этот пациент? Мы пока за ним наблюдаем. Мы продолжаем лечить, конечно, хроническую сердечную недостаточность, мы продолжаем лечить дислипидемию. Я убрала отсюда все то, чем мы лечим сахарный диабет. Профилактика кровотечения: действительно, Пантопразол, Нольпазу мы используем, в такой дозе достаточно серьезной – 22 раза. И сейчас профилактика тромбоза: у него идет Клопидогрель вместе с Аспирином. Таким образом, наверное, эти весы – антиагреганты и ингибиторы протонной помпы – я думаю, что не наступит время, когда весов не будет. Мы всегда все равно выбираем. Это клинические исследования плюс опыт.

Спасибо большое за внимание.