ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Новая мишень в гиполипидемической терапии - моноклональные антитела к PCSK 9

Обзор подготовила Елиашевич С.О.
14 Декабря 2012

Результаты ll фазы клинических исследований LAPLACE-TIMI 57.

Интерес к семейству пропротеин конвертаз (PC) возник в середине 60-х годов прошлого столетия. Изучено 9 типов ферментов, каждый из которых имеет свои биохимические особенности [1].

Фермент пропротеин конвертаза субтилизин/кексина типа 9 (PCSK9), соединяясь с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцита, приводит к интернализации этого комплекса и лизосомальной деградации. Вследствие этого происходит повышение уровня ЛПНП в крови [2].

Закончена II фаза двойного-слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого, мультицентрового (78 центров – в США, Канаде, Дании, Венгрии, Чешской республике) исследования по оценке эффективности, безопасности и переносимости разных доз препарата AMG 145 – моноклонального антитела к ферменту пропротеин конвертазе субтилизин/кексина типа 9 (PCSK9) у стабильных пациентов (числом 631) с гиперхолестеринемией, которые не менее 4 недель принимают статин или статин в комбинации с эзетемибом без эффекта (уровень ЛПНП более 2,2 ммоль/л). Пациенты рандомизированы в 8 групп: группы подкожного введения AMG 145 (70мг, 105мг, 140мг) или плацебо один раз в 2 недели, и группы подкожного введения AMG 145 (280мг, 350мг, 420мг) или плацебо один раз в 4 недели. В течение 12 недель среднее снижение уровня ЛПНП составило от 41.8 до 66,1% при введении каждые 2 недели (p<0,0001 для каждой дозы vs плацебо) и от 41,8 до 50,3% при введении каждые 4 недели (p<0,0001 для каждой дозы vs плацебо). Причем максимальное снижение уровня ЛПНП достигалось в первые 2 недели. Частота связанных с терапией нежелательных эффектов была одинакова в группах лечения и плацебо и составила соответственно 39 [8%] из 474 vs 11 [7%] из 155. Жизнеугрожающих явлений не отмечено.

В дальнейшем в ходе III фазы на большей выборке пациентов планируется исследовать влияние возраста, сопутствующей патологии на результаты лечения, изучить ранее не выявленные нежелательные эффекты и клинически значимые лекарственные взаимодействия. К последним относится, так называемый «парадокс статинов». Известно, что статины повышают активность рецепторов ЛПНП, приводя к снижению ЛПНП крови. Однако, с другой стороны, статины увеличивают экспрессию PCSK9, ускоряя деградацию рецепторов ЛПНП [3]. Более того, последние исследования генома (GWAS – Genome-wide association study) выявили влияние мутации гена PCSK9 на эффективность лечения статинами.

Таким образом, селективное ингибирование PCSK9 может стать новой мишенью в лечении нарушений липидного обмена. Представленная ниже таблица отражает современные разработки в этом направлении, стадии и результаты исследований [1].

Таблица. Разработка PCSK9-селективных лекарственных средств
(по Nabil G. Seidah and Annik Prat [1])

ТИП лекарственного средства Компания-разработчик Стадия исследования Комментарии
mAb: REGN727 Sanofi/ Regeneron фаза II На 30–65% снижение уровня ЛПНП в течение 12 недель
mAb: REGN727 плюс 80мг аторвастатин Sanofi/ Regeneron фаза II На 73% снижение уровня ЛПНП в комбинированной терапии по сравнению с 17% при монотерапии статинами
mAb: AMG145 Amgen фаза II См. текст
mAb: RN316 Pfizer/Rinat Neuroscience фаза II Завершение:2012
LGT209 Novartis фаза II Завершение: 2015
siRNA Alnylam/ Novartis преклинические _
LNA : SPC5001 Santaris/ Novartis фаза I На этапе преклинических исследований: на 74% снижение уровня ЛПНП

mAb-моноклональное антитело, siRNA - короткие интерферирующие РНК, ЛПНП-липопротеины низкой плотности

Источник: Dr Robert P Giugliano et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study . The Lancet, Early Online Publication, doi:10.1016/S0140-6736(12)61770-X
ClinicalTrials.gov, номер NCT01380730.

Литература

1 Nabil G. Seidah and Annik Prat. The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases. Nature Reviews|Drug Discovery,Volume 11,May 2012

2 Lambert, at al. The PCSK9 decade: Thematic Review Series: New Lipid and Lipoprotein Targets for the Treatment of Cardiometabolic Diseases. J Lipid Res. 2012 Dec;53(12):2515-24.

3 Awan Z et al, Rosuvastatin, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentrations, and LDL cholesterol response: the JUPITER trial. Clin Chem. 2012 Jan;58(1):183-9.