ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Применение тиазидных диуретиков неэффективно для снижения риска развития осложнений ССЗ у худых больных с артериальной гипертонией
ПУБЛИКАЦИИ

Применение тиазидных диуретиков неэффективно для снижения риска развития осложнений ССЗ у худых больных с артериальной гипертонией

Обзор подготовил , Гиляревский С.Р.
21 Января 2013

Результаты запланированного анализа данных об участниках рандомизированного клинического исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension).

Механизм развития артериальной гипертонии у лиц с нормальной массой тела и ожирением может различаться. Терапия, основанная на приеме тиазидного диуретика, менее эффективна у лиц с нормальной массой тела по сравнению с больными с ожирением, но терапия, основанная на приеме амлодипина одинаково эффективна при любой массе тела, поэтому представляется предпочтительной терапией для профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с артериальной гипертонией без ожирения.

Предпосылки к проведению исследования

Артериальная гипертония (АГ) развивается у лиц с разной массой тела (МТ), включая худых и больных с ожирением. В целом антигипертензивную терапию выбирают без учета массы тела. В то же время, представляется важным установление различий в клинических характеристиках и прогностических факторах между больными с разной массой тела, которые могут влиять на выбор терапии. Широко распространено мнение о связи между ожирением и высокой частотой развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1—4].

Несмотря на такие данные, имеются и сообщения о том, что у больных с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания, особенно ишемической болезнью сердца (ИБС), частота развития осложнений может неожиданно быть выше при нормальной массе тела по сравнению с более высокой массой тела [5—7]. Сходные закономерности были отмечены и у больных с артериальной гипертонией. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствовали о более высокой частоте развития осложнений ССЗ у худых больных с артериальной гипертонией, по сравнению с больными с АГ, у которых было ожирение [8—10].

Следовательно, можно предполагать более благоприятное течение артериальной гипертонии при наличии ожирения, что, предположительно, обусловлено действием определенных факторов [8—11]. В то же время, вполне вероятно, что АГ у худых больных может сопровождаться высокой частотой развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний за счет более выраженной активации нервных и эндокринных систем, особенно симпатического отдела вегетативной нервной системы и ренин-ангиотензиновой системы при воздействии стандартных стимулов [12].

Данные, полученные в ходе выполнения РКИ ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) предоставляют возможность оценить эффекты массы тела и применения разных режимов антигипертензивной терапии у больных с артериальной гипертонией, у которых имеется высокий риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Следует отметить, что увеличение частоты развития осложнений ССЗ у худых больных с артериальной гипертонией, которое отмечалось в ходе ранее выполненных исследований, во всех случаях касалось групп больных, где во всех или большинстве случаев диуретики применялись в качестве основной или дополнительной терапии [11, 13, 14].

Однако в отличие от этих РКИ, в ходе выполнения исследования ACCOMPLISH оценивали риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний на фоне антигипертензивной терапии, которая либо была, либо не была основана на приеме диуретика [15]. В исследовании ACCOMPLISH предполагалось выполнение запланированного анализа для оценки влияния исследуемых препаратов на риск развития осложнений ССЗ в зависимости от индекса массы тела.

Цель анализа

Оценить влияние исследуемых препаратов на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от индекса массы тела.

Структура исследования

Запланированный анализ в подгруппах больных, включенных в международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ACCOMPLISH.

Материал и методы анализа

Напомним, что исследование ACCOMPLISH выполнялось для проверки гипотезы о том, что применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) беназеприла в сочетании с амлодипином по сравнению с приемом того же ингибитора АПФ в сочетании с тиазидным диуретиком приведет к более выраженному снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов у больных артериальной гипертонией с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследование были включены 11 506 больных артериальной гипертонией с высоким риском развития осложнений ССЗ, при наличии в анамнезе осложнений ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда (ИМ), выполненную реваскуляризацию миокарда, а также перенесенного инсульта; нарушенной функции почек; заболевания периферических артерий; гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) или сахарного диабета (СД).

Сразу после включения в исследование больных в соотношении 1:1 рандомизированно распределяли в группу сочетанного приема беназеприла по 20 мг/сут и амлодипина по 5 мг/сут (n=5744) или группу сочетанного приема беназеприла по 20 мг/сут и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) по 12,5 мг/сут (n=5762). Все назначенные препараты больные принимали 1 раз в сутки. В соответствии с протоколом исследования в обеих группах дозу беназеприла через 1 мес после рандомизации увеличивали до 40 мг/сут. После этого при необходимости для достижения желаемого уровня артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт.ст. (или менее 130 мм рт.ст. у больных СД или с заболеваниями почек) исследователи могли увеличивать дозу амлодипина и дозу гидрохлоротиазида до 10 и 25 мг/сут соответственно.

Допускалось применение другой антигипертензивной терапии (кроме любых препаратов, относящихся к классу антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II и тиазидных диуретиков), включая β-блокаторы, α-блокаторы, клонидин и спиронолактон. С целью уменьшения объема внутрисосудистой жидкости допускался прием петлевых диуретиков 1 раз в сутки. После завершения начального 3-месячного периода подбора доз больных обследовали в исследовательском центре через 6 месяцев, а затем через каждые 6 месяцев до окончания исследования.

Артериальное давление измеряли 3 раза в состоянии покоя после 5-минутного отдыха в положении больного сидя и учитывали среднее из 3 измерений. Для оценки частоты развития неблагоприятных клинических исходов больных наблюдали до конца исследования даже в случаях досрочного прекращения приема исследуемых препаратов.

Эффективность терапии оценивали с помощью основного показателя времени до развития первого неблагоприятного клинического исхода, включенного в комбинированный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от осложнений ССЗ, а также дополнительного комбинированного показателя частоты развития осложнений ССЗ (неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, кроме смертельных осложнений; а также комбинированный показатель смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития инсульта и несмертельного инфаркта миокарда). При включении в исследование у каждого больного рассчитывали индекс массы тела с последующим разделением больных на группу нормальной массы тела (ИМТ<25 кг/м2), избыточной массы тела (ИМТ ≥25 и <30 кг/м2) и ожирения (ИМТ ≥25 кг/м2).

Результаты

В целом в исследование ACCOMPLISH было включено 11 482 больных, у которых оценивали индекс массы тела. Из них в группу приема беназеприла в сочетании с гидрохлоротиазидом (группа Б-ГХТЗ) и группу приема беназеприла в сочетании с амлодипином (группа Б-А) было включено 5745 и 5737 больных соответственно. Средний возраст больных в группе Б-ГХТЗ достигал 68,3±6,9 и 68,4±6,9 года соответственно. Средняя продолжительность наблюдения за больными, включенными в исследование ACCOMPLISH достигала 35,7 мес. При такой средней продолжительности наблюдения исследование было прекращено досрочно в связи с выявленным различием в частоте развития неблагоприятных клинических исходов между группами, которое соответствовало заранее принятым критерием прекращения исследования.

В группе Б-ГХТЗ через 6 месяцев (к моменту завершения подбора доз исследуемых антигипертензивных препаратов) средняя доза беназеприла и гидрохлоротиазида достигала 36,1 и 19,3 мг соответственно и в ходе выполнения исследования 29% больных этой группы принимали хотя бы один дополнительный антигипертензивный препарат. В группе Б-А средняя доза беназеприла и амлодипина достигала 36,3 и 7,7 мг соответственно и в ходе выполнения исследования 29% больных принимали дополнительные антигипертензивные препараты.

Исходный уровень артериального давления отражал высокую частоту применения антигипертензивных препаратов в момент включения в исследование, которая достигала 97%. Через 6 месяцев после начала исследования, когда был завершен подбор доз исследуемых препаратов, у каждого больного были получены данные об уровне артериального давления. В целом такие уровни АД не различались между группами, за исключением небольших, но статистически значимых различий в уровне достигнутого диастолического артериального давления (p<0,0001 для различий между группами у больных с нормальной и избыточной массой тела; p=0,0251 для больных с ожирением).

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от осложнений ССЗ, в целом развились у 7; 6 и 5% больных с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением соответственно. Различие по частоте развития таких неблагоприятных исходов не достигало уровня статистической значимости при сравнении больных с избыточной массой тела и нормальной массой тела (отношение риска 1,09 при 95% ДИ от 0,92 до 1,30). Однако были выявлены статистически значимые различия по основному показателю между больными с ожирением и больными с нормальной массой тела (отношение риска 0,74 при 95% ДИ от 0,59 до 0,92; p=0,0066) и между больными, относящимися к трем категориям МТ (в целом для сравнения между всеми категориями p=0,0250). Следует отметить, что такие результаты в основном были получены для группы Б-ГХТЗ.

Результаты анализа данных о больных, включенных в группы Б-ГХТЗ, свидетельствовали о том, что по сравнению с больными с ожирением и избыточной массой тела частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной и дополнительный показатели, была меньше у больных с ожирением, хотя различие и не достигало уровня статистической значимости. В то же время основной показатель и смертность от осложнений ССЗ были статистически значимо ниже у больных с ожирением по сравнению с больными, имеющими нормальную массу тела.

Результаты сравнения данных о больных с ожирением и больных с нормальной массой тела свидетельствовали о статистически значимо меньшей частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель, а также таких исходов, как смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и развитие любого инсульта у больных с ожирением. В группе Б-ГХТЗ отмечено статистически значимое различие по основному показателю между больными, относящимися к трем различным категориям МТ (в целом p=0,0034).

Результаты сравнения частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в группу Б-А, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий по основному комбинированному показателю в целом, а также по отдельным компонентам дополнительного показателя между больными с ожирением и избыточной массой тела, больными с избыточной МТ и нормальной массой тела, а также больными с ожирением и нормальной МТ. Такие результаты подтверждались и данными об отсутствии статистически значимых различий по основному показателю между больными 3 категорий МТ (в целом p=0,9721).

Результаты анализа свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий по основному и дополнительным показателям между тактикой лечения, основанной на приеме Б-ГХТЗ и Б-А, у больных с ожирением. Однако у больных с избыточной массой тела основной показатель был статистически значимо меньше при использовании Б-А по сравнению с Б-ГХТЗ (отношение риска 0,76 при 0,59 до 0,94; p=0,0369). Наиболее выраженные различия между эффектами приема исследуемых препаратов отмечались у больных с нормальной МТ. Причем частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель в целом, а также частота развития инфаркта миокарда была меньше в группе Б-А по сравнению с группой Б-ГХТЗ.

Учитывая некоторые различия между группами по исходным характеристикам, был выполнен регрессионный анализ Кокса для учета возможного влияния различий в исходных демографических и клинических характеристиках, результаты которого существенно не изменяли данные, полученные в ходе основного анализа.

Следует отметить, что в обеих группах больные хорошо переносили прием исследуемых препаратов. В группе Б-А и Б-ГХТЗ сходное число больных стойко прекратили прием исследуемых препаратов из-за развития побочных эффектов.

Выводы

Механизм развития артериальной гипертонии у лиц с нормальной массой тела и ожирением может различаться. Терапия, основанная на приеме тиазидного диуретика, менее эффективна у лиц с нормальной массой тела по сравнению с больными с ожирением, но терапия, основанная на приеме амлодипина одинаково эффективна при любой массе тела, поэтому представляется предпочтительной терапией для профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с артериальной гипертонией без ожирения.

Комментарий

Известно, что ожирение приводит к развитию артериальной гипертонии, а АГ, в свою очередь, может обусловливать развитие ожирения. Таким образом, нередко имеется сочетание обоих заболеваний. Следует отметить, что в дополнение к поражению органов-мишеней, которое вызывает артериальная гипертония, ожирение существенно влияет на гемодинамику, нервные и эндокринные процессы, а также метаболизм [16]. Поскольку при избытке жировой ткани для удовлетворения метаболических потребностей требуется более высокий минутный объем сердца при любом уровне артериального давления, сосудистое сопротивление у больных с ожирением может быть ниже, чем у худых лиц [17].

Известно, что сосудистое сопротивление относится к основным характеристикам сосудистого заболевания [18]. Поскольку при ожирении сосудистое сопротивление ниже, ожирение парадоксально может оказывать защитное влияние на органы-мишени. Действительно, так называемый парадокс, связанный с ожирением, т.е. более высокая частота развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных с нормальной массой тела по сравнению с больными, у которых имеется ожирение, отмечался в ходе выполнения нескольких обсервационных исследований [19].

Следует, однако, отметить, что увеличение минутного объема сердца и внутрисосудистого объема, развивающиеся при ожирении, приводят к увеличению давления наполнения левого желудочка (ЛЖ) и его объема, что обусловливает дилатацию полостей сердца и гипертрофию ЛЖ. При сочетании артериальной гипертонии и ожирения сердце испытывает отрицательное влияние как повышенной преднагрузки, обусловленной ожирением, так и повышенной посленагрузки, связанной с АГ [20]. Более того, при ожирении увеличивается содержание жировой ткани в миокарде, что может отрицательно влиять на структуру сердца, а также развитие патологических функциональных изменений [21]. В результате этого дисфункция левого желудочка и клинически явная сердечная недостаточность (СН) часто имеются у больных с ожирением.

Данные, полученные в ходе Фрамингемского исследования, свидетельствуют об увеличении в 2 раза риска развития сердечной недостаточности у больных с ожирением [22]; а по данным систематического обзора 89 исследований [23], частота развития СН увеличивается более чем на 70% у больных с индексом массы тела более 30 кг/м2. Новые данные о возможной роли парадокса, связанного с ожирением, получены в ходе выполнения представленного запланированного анализа данных об участниках исследования ACCOMPLISH с различной массой тела. Результаты такого анализа свидетельствовали о существенно более выраженном парадоксальном эффекте, связанном с ожирением, у больных, которые применяли терапию, включающую ГХТЗ, по сравнению с больными, которые принимали амлодипин. В то же время, терапия, основанная на приеме амлодипина, была одинаково эффективна у больных с разной массой тела и была более эффективна по сравнению с терапией, включавшей гидрохлоротиазид, у больных с нормальной и избыточной МТ. Причем у больных с ожирением эффективность терапии, включавшей амлодипин, была сходной с терапией, включавшей ГХТЗ. В связи с этим возникает вопрос о том, можно ли считать терапию, основанную на приеме диуретика, оптимальной для больных с ожирением?

Отвечая на такой вопрос, следует отметить, что, по данным анализа в подгруппах участников исследования ACCOMPLISH, преимущества применения амлодипина по сравнению с гидрохлоротиазидом оставались статистически значимыми даже после исключения из анализа данных о худых больных. Более того, по расчетам, выполненным F.H. Messerli и S. Bangalore [17], статистическая мощность анализа в подгруппе больных с ожирением составляла лишь 35% для выявления различий между группами в 15%, а установленный эффект (отношение риска 0,89 при 95% ДИ от 0,71 до 1,12) все равно свидетельствовал о более высокой эффективности применения амлодипина по сравнению с ГХТЗ, хотя различия и не достигали уровня статистической значимости. Стратификация больных в зависимости от массы тела предрасполагала к включению в подгруппу с наибольшим индексом массы тела больных, имеющих наибольший риск развития СН. Поскольку диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента относятся к базовой терапии сердечной недостаточности, а обоснованность применения антагонистов кальция при СН остается сомнительной, более высокая эффективность приема гидрохлоротиазида у больных с ожирением по сравнению с худыми больными представляется вполне закономерной.

Поскольку показаниями для приема диуретиков становятся не только неосложненная артериальная гипертония, но и профилактика сердечной недостаточности у больных с АГ, можно предположить, что применение диуретиков будет иметь преимущества перед использованием антагонистов кальция. Таким образом, по мнению F.H. Messerli и S. Bangalore [17], тот факт, что у больных с ожирением эффективность приема ГХТЗ по сравнению с применением амлодипина, вероятно, обусловлена не ожирением как таковым, а тем, что больные с ожирением предрасположены к развитию сердечной недостаточности, и, следовательно, у них имеется более выраженная ответная реакция на прием диуретиков.

С другой стороны, особенность больных с ожирением не ограничивается только повышенным риском развития СН. У таких больных нередко имеется метаболический синдром и гиперурекемия, а риск развития сахарного диабета при ожирении увеличивается в 6—12 раз [23]. Известно, что прием тиазидных диуретиков усугубляет резистентность к инсулину, а также способствует накоплению внутрибрюшного жира и повышению концентрации мочевой кислоты в крови. По сравнению с применением других антигипертензивных препаратов (не считая β-блокаторов) прием диуретиков сопровождается увеличением риска развития СД на 35%; причем такой риск возрастает с увеличением продолжительности терапии [24]. Известно, что выраженность отрицательного влияния приема диуретиков на метаболические показатели в некоторой степени уменьшается за счет сопутствующего применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, но, тем не менее, такое влияние все равно сохраняется [25], так что длительный прием диуретиков не может считаться оптимальной терапией, особенно у больных с ожирением [17].

Как бы там ни было, F.H. Messerli и S. Bangalore [17], считают, что нельзя полностью согласиться с мнением авторов анализа о том, что применение антигипертензивной терапии, основанной на приеме диуретика, не может считаться обоснованной тактикой лечения у всех больных с ожирением. Если показанием к применению антигипертензивных средств у больных с ожирением становится только артериальная гипертония, то терапия, основанная на приеме амлодипина, должна применяться независимо от размера тела.

В то же время, если одним из показаний к приему таких средств становится профилактика развития дисфункции левого желудочка или ее лечение, то применение диуретиков считается обоснованным также независимо от размера тела. Таким образом, диуретики могут относиться к препаратам третьего ряда для лечения артериальной гипертонии, за исключением больных с АГ, у которых имеется высокий риск развития сердечной недостаточности. Именно такая тактика отражена в последнем варианте клинических рекомендаций по ведению больных с АГ, которые были приняты в Соединенном Королевстве в 2011 г.[26].

Источник: Weber M.A., Jamerson K., Bakris G.L., et al. Effects of body size and hypertension treatments on cardiovascular event rates: subanalysis of the ACCOMPLISH randomised controlled trial. http://www.thelancet.com Published online December 6, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61343-9.

АД артериальное давление
АГ артериальная гипертония
АПФ ангиотензинпревращающий фермент
ГХТЗ гидрохлоротиазид
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИМТ индекс массы тела
ЛЖ левый желудочек
МТ масса тела
СН сердечная недостаточность
ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

Литература

  1. Calle E.E., Thun M.J., Petrelli J.M., et al. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of US adults. N Engl J Med 1999;341:1097—1105.
  2. Adams K.F., Schatzkin A., Harris T.B., et al. Overweight, obesity and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med 2006;355:763—778.
  3. Jousilahti P., Toumilehto J., Vartiainen E., et al. Body weight, cardiovascular risk factors and coronary mortality: 15-year follow-up of middle-aged men and women in eastern Finland. Circulation 1996;93:1372—1379.
  4. Wilson P.W., D’Agostino R.B., Sullivan L., et al. Overweight and obesity as determinants of cardiovascular risk: the Framingham experience. Arch Intern Med 2002;162:1867—1872.
  5. Curtis J.P., Selter J.G., Wang Y., et al. The obesity paradox: body mass index and outcomes in patients with heart failure. Arch Intern Med 2005;165:55—61.
  6. Gruberg L., Weissman N.J., Waksman R., et al. The impact of obesity on the short-term and long-term outcomes after percutaneous coronary intervention: the obesity paradox? J Am Coll Cardiol 2002;39:578—584.
  7. Kang X., Shaw L.J., Hayes S.W., et al. Impact of body mass index on cardiac mortality in patients with known or suspected coronary artery disease undergoing myocardial perfusion single-photon emission computed tomography. J Am Coll Cardiol 2006;47:1418—1426.
  8. Barrett-Connor E., Khaw K. Is hypertension more benign when associated with obesity? Circulation 1985;72:53—60.
  9. Goldbourt U., Holtzman E., Cohen-Mandelzweig L., Neufeld H.N. Enhanced risk of coronary heart disease mortality in lean hypertensive men. Hypertension 1987;10:22—28.
  10. Carman W.J., Barrett-Connor E., Sowers M., Khaw K. Hypertension/risk factors: higher risk of cardiovascular mortality among lean hypertensive individuals in Tecumesh, Michigan. Circulation 1994;89:703—711.
  11. Uretsky S., Messerli F.H., Bangalore S., et al. Obesity paradox in patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med 2007;120:863—870.
  12. Weber M.A., Neutel J.M., Smith D.H.G. Contrasting clinical properties and exercise responses in obese and lean hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2001;37:169—174.
  13. De Simone G., Wachtell K., Palmieri V., et al. Body build and risk of cardiovascular events in hypertension and left ventricular hypertrophy the LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) study. Circulation 2005;111:1924—1931.
  14. Wassertheil-Smoller S., Fann C., Allman R.M., et al. Relation of low body mass to death and stroke in the systolic hypertension in the elderly program. Arch Intern Med 2000;160:494—500.
  15. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417—2428.
  16. Messerli F.H. Cardiovascular effects of obesity and hypertension. Lancet 1982;319:1165—1168.
  17. Messerli F.H., Bangalore S. Diuretic-based regimens for obese patients? Lancet. 2012 Dec 5. pii: S0140-6736(12)61819-4. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61819-4. [Epub ahead of print]
  18. Freis E.D. Hemodynamics of hypertension. Physiol Rev 1960;40:27—54.
  19. Lavie C.J., Milani R.V., Ventura H.O. Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss. J Am Coll Cardiol 2009;53:1925—1932.
  20. Messerli F.H., Garavaglia G.E., Schmieder R.E., et al. Disparate cardiovascular findings in men and women with essential hypertension. Ann Intern Med 1987;107:158—161.
  21. McGavock J.M., Victor R.G., Unger R.H., Szczepaniak L.S. Adiposity of the heart, revisited. Ann Intern Med 2006;144:517—524.
  22. Kenchaiah S., Evans J.C., Levy D., et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002;347:305—313.
  23. Guh D.P., Zhang W., Bansback N., et al. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2009;9:88.
  24. Messerli F.H., Bangalore S., Julius S. Risk/benefit assessment of beta-blockers and diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension. Circulation 2008;117:2706—2715.
  25. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., et al. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592—2597.
  26. National Institute for Health and Clinical Excellence. Clinical management of primary hypertension in adults. August, 2011. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13561/56008/56008.pdf (accessed Nov 20, 2012).