ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Длительное применение дабигатрана эффективно для вторичной профилактики венозных тромбоэмболий

Обзор подготовил , Гиляревский С.Р.
07 Марта 2013

Результаты рандомизированных контролируемых исследований RE-MEDY и RE-SONATE.

Прием дабигатрана эффективен для длительного лечения больных с венозными тромбоэмболиями и сопровождается меньшим риском развития тяжелых или клинически значимых кровотечений по сравнению с приемом варфарина, но более высоким риском развития таких кровотечений по сравнению с применением плацебо.

Предпосылки к проведению исследования

Применение антикоагулянтов, включая прием антагонистов витамина К, рекомендуется у больных с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ) [1]. В большинстве случаев такая терапия применяется хотя бы в течение 3 месяцев. Более длительное лечение рекомендуют в тех случаях, когда имеются факторы риска развития рецидива, например, при нескольких эпизодах развития тромбоза [1]. При длительном применении антагонистов витамина К после ВТЭ риск развития тяжелых кровотечений составляет примерно 1% в год [2]. Увеличение риска развития таких кровотечений в сочетании с необходимостью частого выполнения лабораторных анализов для наблюдения за эффективностью терапии и подбора дозы нередко ограничивает длительное применение антагонистов витамина К.

При приеме дабигатрана, прямого ингибитора тромбина, не требуется частое обследование больного и подбор дозы препарата. Результаты одного исследования свидетельствовали о том, что использование препарата по 150 мг 2 раза в сутки не менее эффективно, чем прием варфарина в качестве начальной терапии у больных с венозными тромбоэмболиями в течение первых 6 месяцев, а также сопровождается меньшей частотой развития клинически значимых нетяжелых кровотечений [3]. Такие данные позволяли предположить, что прием дабигатрана также может быть приемлем для длительной терапии после завершения начального периода лечения. Было выполнено 2 РКИ для оценки эффективности и безопасности приема дабигатрана в период длительной профилактики после перенесенной ВТЭ.

Цели исследований

В ходе выполнения исследования RE-MEDY сравнивали эффекты применения дабигатрана и варфарина (контролируемое исследование с использованием активного контроля), а в ходе выполнения RE-SONATE сравнивали эффекты применения дабигатрана и плацебо (плацебо-контролируемое исследование).

Структура исследований

Оба исследования были международными многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми исследованиями. Продолжительность наблюдения в исследовании RE-MEDY составляла от 6 до 36 месяцев, а в исследовании RE-SONATE — 6 месяцев, а также в течение 12 месяцев после завершения приема исследуемых препаратов больные продолжали наблюдаться для оценки риска развития рецидива в отдаленные сроки наблюдения.

Больные

В исследования включали больных 18 лет и старше с подтвержденным с помощью объективных методов исследования тромбозом глубоких вен или эмболией легочной артерии (ЭЛА), у которых применялась стандартная антикоагулянтная терапия, или если они принимали дабигатран в ходе выполнения одного из двух ранее выполненных клинических исследования по оценке эффективности непродолжительного приема дабигатрана, т.е. исследований RE-COVER [3] или RE-COVER II [4].

Основное различие между исследованиями RE-MEDY и RE-SONATE состояло в характеристиках включаемых больных: у больных, которые включались в исследование с активным контролем, на основании оценки исследователя риск развития повторных ВТЭ считался повышенным. Продолжительность начальной терапии должна была достигать 3—12 месяцев в исследовании с использованием активного контроля и 6—18 месяцев в плацебо-контролируемом исследовании.

Вмешательство

В обоих исследованиях рандомизация выполнялась с использованием интерактивной голосовой системы. Применяли стратификационную рандомизацию в зависимости от наличия или отсутствия активной формы рака, а также основного диагноза в момент первого обследования (тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии) в исследовании с использованием активного контроля и в зависимости от исследовательского центра в плацебо-контролируемом исследовании. Ранее применявшаяся антикоагулянтная терапия прекращалась, а исследуемый препарат больной начинал принимать при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до 2,3 или менее. Если больной включался в исследование сразу после участия в исследованиях RE-COVER или RE-COVER II, перевод больного на другой исследуемый препарат выполнялся с учетом зашифрованных результатов международного нормализованного отношения, полученных с помощью портативного коагулометра в отсутствие информации у больного и врача о том, какой препарат начинал применяться.

В группе активного контроля больные в соотношении 1:1 распределялись в группу приема дабигатрана (в постоянной дозе 150 мг 2 раза в сутки) в сочетании с плацебо к варфарину или в группу приема варфарина в сочетании с плацебо к дабигатрану. Двустороннее компрессионное ультразвуковое исследование вен нижних конечностей выполнялось в течение 72 ч после рандомизации. Дозу варфарина (или плацебо к варфарину) подбирали для достижения МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0 с использованием портативного коагулометра, с помощью которого получали зашифрованные значения международного нормализованного отношения. Истинные или мнимые значения МНО затем с помощью интерактивной голосовой системы передавались в центральный компьютер, содержавший программу, в которой учитывался порядок рандомизации.

В плацебо-контролируемом исследовании больных распределяли в соотношении 1:1 в группу приема дабигатрана (в постоянной дозе 150 мг 2 раза в сутки) или плацебо. Лабораторные анализы для наблюдения за показателями свертываемости крови в плацебо-контролируемом исследовании не выполнялись.

Больных обследовали через 15 и 30 дней после рандомизации, а затем 1 раз в месяц до 180-го дня. После этого в исследовании с активным контролем больных обследовали каждые 90 дней до окончания исследования; истинные или мнимые значения международного нормализованного отношения получали не реже 1 раза в 4 недели. Через 30 дней после окончания приема исследуемых препаратов в обоих исследованиях больные дополнительно посещали исследовательский центр.

Первоначально в исследовании с активным контролем продолжительность применения исследуемых препаратов должна была достигать 18 мес. В связи с менее высокой частотой развития неблагоприятных клинических исходов по сравнению с предполагаемой была принята поправка к протоколу с целью увеличения размера выборки и увеличения предполагаемой продолжительности наблюдения больных, которые уже были включены в исследование, в случае их согласия. Таким образом продолжительность периода наблюдения должна была находиться в диапазоне от 6 до 36 мес. Поправки к протоколу плацебо-контролируемого исследования были приняты через 6 месяцев после включения в исследование первого больного с целью увеличения продолжительности наблюдения за больным до 12 месяцев после завершения приема исследуемого препарата для оценки риска развития рецидива венозных тромбоэмболий в отдаленные сроки после лечения.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной комбинированный показатель эффективности (в обоих исследованиях): частота развития повторных ВТЭ, которые сопровождались клиническими проявлениями и были подтверждены, и смертность, связанная с венозными тромбоэмболиями (или смерть с неустановленной причиной в плацебо-контролируемом исследовании). Показатели безопасности: частота развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений. Во всех случаях предполагаемого развития ВТЭ, кровотечений, а также в случаях смерти или развития острого коронарного синдрома — ОКС (а также инсультов в плацебо-контролируемом исследовании) и при патологическом увеличении биохимических показателей функции печени (по клиническим и стандартным лабораторным показателям) неблагоприятные исходы подтверждались членами центрального комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Основные результаты

С июля 2006 г. по июль 2010 г. в исследование с использованием активного контроля в целом было включено 2866 больных, а с ноября 2007 г. по сентябрь 2010 г. в плацебо-контролируемое исследование в целом было включено 1353 больных.

В исследовании с активным контролем в группе варфарина медиана продолжительности периода, в течение которого международное нормализованное отношение находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,5), достигала 65,3% от общей продолжительности наблюдения.

Результаты исследования RE-MEDY с использованием активного контроля

В исследовании с активным контролем неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель эффективности, были подтверждены членами центрального комитета по подтверждению оцениваемых исходов в группе дабигатрана и группе варфарина у 1,8 и 1,3% больных соответственно (по данным расчетов, выполненных с помощью мета-аналитических методов, отношение риска достигало 1,44 при 95% ДИ от 0,78 до 2,64; различие по АР развития таких исходов между группами через 18 месяцев составляло 0,38% при 95% ДИ от ?0,50 до 1,25%). Результаты обобщенного анализа, выполненного с использованием регрессионного анализа Кокса: отношение риска достигало 1,47 (при 95% ДИ от 0,80 до 2,68). Таким образом эффективность приема дабигатрана соответствовала критериям, принятым для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что применение дабигатрана не менее эффективно, чем варфарина для профилактики развития повторных или смертельных венозных тромбоэмболий (p<0,001 для различия по риску развития таких исходов и p=0,01 для критерия, принятого для отношения риска). Не отмечено статистически значимых различий по эффективности исследуемых препаратов в заранее определенных подгруппах больных с определенными характеристиками.

Тяжелые кровотечения развились в группе дабигатрана и группе варфарина у 0,9 и 1,8% больных соответственно. В целом отношение риска для продолжительности периода до развития первого тяжелого кровотечения достигало 0,52 (при 95% ДИ от 0,27 до 1,02). В обеих группах у двух больных было 2 источника кровотечения. Тяжелые или клинически значимые кровотечения в группе дабигатрана и группе варфарина развились у 5,6 и 10,2% больных соответственно (отношение риска 0,54 при 95% ДИ от 0,41 до 0,71; p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий по частоте развития кровотечения при использовании дабигатрана и варфарина в заранее определенных подгруппах больных с разными характеристиками.

Отмечена более высокая частота развития острого коронарного синдрома в группе дабигатрана по сравнению с группой варфарина (у 0,9 и 0,2% больных соответственно). Такие исходы были подтверждены во всех случаях, кроме одного случая развития инфаркта миокарда (ИМ) в группе дабигатрана и одного случая развития нестабильной стенокардии в группе варфарина. В каждой группе ОКС у одного больного развился в течение 3 дней после прекращения приема исследуемого препарата.

Результаты плацебо-контролируемого исследования RE-SONATE

В исследовании с активным контролем неблагоприятные исходы, включенные в основной показатель эффективности, были подтверждены членами центрального комитета по подтверждению оцениваемых исходов в группе дабигатрана и группе варфарина у 0,4 и 5,6% больных соответственно (отношение риска 0,08 при 95% ДИ от 0,02 до 0,25; p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий между группами по эффективности приема исследуемых препаратов в заранее определенных подгруппах больных с разными характеристиками. По данным, полученным в ходе продленного наблюдения за больными в течение дополнительных 12 мес, в котором участвовали 1323 из 1343 больных, которые были рандомизированы и приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата (т.е. 98,5% больных), неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель в группе дабигатрана и группе плацебо развились у 6,9 и 10,7% больных соответственно (отношение риска 0,61 при 95% ДИ от 0,42 до 0,88).

Тяжелые кровотечения развились у 2 больных; в обоих случаях в группе дабигатрана и в обоих случаях источником кровотечения был желудочно-кишечный тракт, а развитие кровотечения обусловливало необходимость переливания не менее 2 единиц крови, но в отсутствие снижения концентрации гемоглобина в крови на 20 г/л или более. Тяжелые или клинически значимые нетяжелые кровотечения в группе дабигатрана и группе плацебо развились у 5,3 и 1,8% больных соответственно (отношение риска 2,92 при 95% ДИ от 1,52 до 5,60; p=0,001). Кровотечение из прямой кишки в группе дабигатрана и группе плацебо отмечено у 2,8 и 0,8% больных соответственно, в то время частота развития кровотечений из других источников была сходной в обеих группах. В каждой группе ОКС развился у одного больного.

Выводы

Прием дабигатрана эффективен для длительного лечения больных с венозными тромбоэмболиями и сопровождается меньшим риском развития тяжелых или клинически значимых кровотечений по сравнению с приемом варфарина, но более высоким риском развития таких кровотечений по сравнению с применением плацебо.

Комментарий

В ходе выполнения двух РКИ оценивали эффективность приема дабигатрана для длительного лечения больных с ВТЭ. В исследовании с использованием активного контроля эффективность применения дабигатрана соответствовала заранее определенным критериям, принятым для проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен по сравнению с приемом варфарина для профилактики развития повторных венозных тромбоэмболий, но использование дабигатрана сопровождалось меньшей частотой развития кровотечений и статистически значимо меньшей частотой развития клинически значимых нетяжелых кровотечений. По сравнению с применением плацебо прием дабигатрана приводил к статистически значимому увеличению риска развития тяжелых или клинически значимых нетяжелых кровотечений.

В исследовании с активным контролем отмечено увеличение числа повторных или смертельных ВТЭ при приеме дабигатрана по сравнению с применением варфарина, которые развивались у 1,8 и 1,3% больных соответственно. Верхняя граница 95% ДИ для отношения риска (2,64) приближалась к заранее определенной верхней границе (2,85), которая была заранее определена для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен по сравнению с плацебо, а ДИ указывали, что границы частоты развития неблагоприятных исходов при использовании дабигатрана ограничены такой низкой частотой как 1%, такой высокой частотой, как 3,4%. Указанный диапазон частоты развития исходов, включенных в основной показатель, соответствовал диапазону ежегодной частоты развития таких осложнений от 0,8 до 2,6%. Рассчитанная ежегодная частота развития неблагоприятных исходов в группе варфарина и группе варфарина составляла 1,0 и 1,4% соответственно и ее можно сравнить с рассчитанной частотой развития таких исходов в ранее выполненных исследованиях по оценке эффективности продленного применения варфарина (в таких исследованиях диапазон частоты развития исходов достигал от 0,7 до 5,0%) [5—9] или при применении экспериментальных препаратов (ксимелагатрана 1,3%; низкая доза варфарина от 1,9 до 2,6%; ривароксабан 1,9%) [6, 10—12]. Заранее определенная граница ДИ (2,85) для анализа, выполняемого с целью проверки гипотезы о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем применение варфарина, была высокой, что допускало увеличение риска развития неблагоприятных исходов почти в 3 раза для того, чтобы использование дабигатрана было признано не менее эффективным. По мнению авторов, последнее можно отнести к недостаткам исследования. Следует однако отметить, что высокие границы ДИ заранее предполагалось использовать и в других исследованиях, выполненных для проверки гипотезы о том, что применение экспериментального препарата будет не менее эффективно по сравнению со стандартным лечением. В частности, такие границы в клинических испытаниях дабигатрана, ривароксабана и идрапаринукса достигали 2,75; 2,0 и 2,0 соответственно [5—9].

Выраженность эффективности приема дабигатрана по сравнению с плацебо (отношение риска 0,08 при 95% ДИ от 0,02 до 0,25) была сходной с таковой при использовании ривароксабана по сравнению с плацебо (отношение риска 0,18 при 95% ДИ от 0,09 до 0,39) [12] и варфарина по сравнению с плацебо или контролем в отсутствие терапии (ОШ 0,05 и 0,11 соответственно) [5, 9]. Преимущества, достигнутые за счет продленного периода приема дабигатрана, сохранялись в течение 12 месяцев дополнительного наблюдения за больными после отмены исследуемого препарата. Риск развития клинически значимых кровотечений при использовании дабигатрана по сравнению с плацебо (отношение риска 2,9 при 95% ДИ от 1,5 до 5,6) был сходным с таковым при применении ривароксабана по сравнению с плацебо (отношение риска 5,2 при 95% ДИ от 2,3 до 11,7) [12].

При использовании дабигатрана по сравнению с варфарином отмечена более высокая частота развития острого коронарного синдрома в отсутствие статистически значимых различий по частоте развития такого неблагоприятного исхода между группой дабигатрана и группой плацебо. Следует напомнить, что в ходе выполнения исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [13] применение дабигатрана по сравнению с варфарином у больных с фибрилляцией предсердий сопровождалось более высокой частотой развития ОКС, однако результаты дополнительного анализа данных свидетельствовали о том, что различия по частоте развития ОКС не достигали уровня статистической значимости [14, 15]. В то же время, результаты недавно выполненного мета-анализа 7 РКИ, в которых проверялась гипотеза о том, прием дабигатрана не менее эффективен по сравнению с контролем, свидетельствовали о статистически значимом увеличении риска развития инфаркта миокарда при приеме дабигатрана [16]. В связи с этим считается до конца не установленным, может ли прием дабигатрана приводить к увеличению риска развития инфаркта миокарда.

Таким образом, в ходе выполнения 2 РКИ оценивали эффективность длительного применения дабигатрана у больных с венозными тромбоэмболиями. Результаты исследования с использованием активного контроля свидетельствовали о том, что прием дабигатрана не менее эффективен, чем варфарина для профилактики развития повторных ВТЭ, но сопровождается менее высоким риском развития кровотечений. В ходе выполнения плацебо-контролируемого исследования прием дабигатрана приводил к статистически значимому снижению частоты развития повторных венозных тромбоэмболий, но сопровождался статистически значимым увеличением риска развития кровотечений.

ВТЭ венозные тромбоэмболии
ИМ инфаркт миокарда
МНО международное нормализованное отношение
ОКС острый коронарный синдром
ТГВ тромбоз глубоких вен
ЭЛА эмболия легочной артерии

Источник: Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709—718.

Литература

  1. Kearon C., Kahn S.R., Agnelli G., et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2008;133:Suppl:454S—545S. [Erratum, Chest 2008;134:892.]
  2. Ost D., Tepper J., Mihara H., et al. Duration of anticoagulation following venous thromboembolism: a meta-analysis. JAMA 2005;294:706—715.
  3. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342—2352.
  4. Schulman S., Kakkar A.K., Schellong S.M., et al. A randomized trial of dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism (RE-COVER II). Presented at the American Society of Hematology Annual Meeting, San Diego, CA, December 10—13, 2011. abstract.
  5. Kearon C., Gent M., Hirsh J., et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999;340:901—907. [Erratum, N Engl J Med 1999; 341:298.]
  6. Kearon C., Ginsberg J.S., Kovacs M.J., et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631—639.
  7. Agnelli G., Prandoni P., Becattini C., et al. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003;139:19—25.
  8. Agnelli G., Prandoni P., Santamaria M.G., et al. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. N Engl J Med 2001;345:165—169.
  9. Schulman S., Granqvist S., Holmstroöm M., et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1997;336:393—398.
  10. Ridker P.M., Goldhaber S.Z., Danielson E., et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348:1425—1434.
  11. Schulman S., Waåhlander K., Lundstroöm T., et. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med 2003;349:1713—1721.
  12. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499—2510.
  13. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139—1151. [Erratum, N Engl J Med 2010;363:1877.]
  14. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875—1876.
  15. Hohnloser S.H., Oldgren J., Yang S., et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 2012;125:669—676.
  16. Uchino K., Hernandez A.V. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:397—402.